个性化骨植入医疗器械质量控制及技术评价研究*

孙嘉怿 郭晓磊 刘斌 张世庆*

由于增材制造技术在骨科器械的广泛应用，使得个性化骨植入医疗器械（以下简称“个性化骨植入器械”）逐渐显现了其市场应用价值。个性化骨植入器械主要是为了满足患者在骨、关节部位有特殊病损或特殊解剖结构的临床需求而由生产企业和医疗机构共同研制的骨科植入器械，以达到提高指定患者诊疗效果的目的。个性化骨植入器械与设计定型的标准化医疗器械在设计开发过程、生产工艺等方面都有所不同，其个性化特点导致风险不能完全通过标准化器械的设计开发、验证、确认等环节得到确认，从而增加了其临床使用的未知风险。

现有标准化医疗器械质量控制和技术评价在个性化植入器械适用性方面存在一定不足，本文基于标准化医疗器械质量管理体系[1]经验及个性化骨植入器械的技术发展，对个性化骨植入器械质量控制和技术评价方面需关注内容进行了相关研究，以期为监管机构和生产企业等相关人员提供指导和参考。

1 个性化骨植入器械的特点

个性化骨植入器械可满足患者的特殊需求，与标准化骨植入器械相比，两者所应满足的安全、有效基本原则是相同的，但由于个性化骨植入器械不具备上市前产品设计定型、规模化量产以及上市后可即刻使用等标准化产品的特点，需在标准化骨植入器械的基础上进行改进。

由标准化向个性化的转变，对个性化骨植入器械的生产质量管理及安全有效性评价方面提出了更多要求，在不同程度上增加了个性化骨植入器械全生命周期内的风险。因此，相关人员应强化风险防控意识，结合个性化骨植入器械产品特点，加强机构和人员、设备、文件管理、设计开发等环节的质量管理，同时，积极开展性能评价、临床评价等技术评价的研究。

2 个性化骨植入器械质量控制的关注点

2.1 机构和人员方面

个性化骨植入器械的产品设计是生产企业和医疗机构的智慧和技术能力的有机结合，工程师和医务人员的能力是产品质量的保证，工程师的能力和经验积累可用于判定临床需求的合理性和可实现性，医务人员对器械设计的基本认知及工作水平可用于判定产品设计是否满足患者需要。个性化医疗器械可参考《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》[2]中对生产企业和医疗机构提出的相关要求，在参与设计的医务人员和工程人员分工、职责界限和沟通机制明确的基础上，对各人员工作内容及工作过程提出质量控制要求，如产品的设计输入、设计输出结果必须经过医务人员的确认，医务人员和工程人员各自工作任务中需提供的信息应明确，医务人员和工程人员之间沟通的信息应完整、准确。

2.2 设备方面

个性化骨植入器械因其设计的多变性，在生产过程中无法形成统一的过程检验标准，需加强设备稳定性控制，包括设备的软硬件，如器械设计软件、数据处理软件、器械功能分析软件、器械验证设备、性能检验设备、器械生产设备等。即使这些软硬件在事先已进行充分的验证和确认，实际应用时也可能出现问题，如设计人员不同会使设计过程、数据处理过程及功能分析过程都与前期验证、确认的内容有所差异。因此，为避免这些差异引发新的风险，过程监测和控制就显得尤为重要，除了在考虑设备误差的前提下对设备进行充分验证，还应对设备的控制建立细致的、适宜的操作规程，包括相关的程序文件、作业指导书、工艺参数及精度控制等。

2.3 文件管理方面

个性化骨植入器械的数据种类有很多。如设计输入的数据信息，包括患者数据、根据医务人员需求所确定的器械设计相关数据等;在器械设计生产过程中所产生的过程数据信息，包括图像处理数据、测试分析数据、医工交互数据等;最终应用于临床的器械数据信息，包括器械设计数据、生产设备参数、原材料信息等。个性化骨植入器械应建立完整的、经验证确认的基本设计数据库，同时存储患者的数据和基于患者数据的器械设计数据，这些数据是个性化骨植入器械的研究基础，也是对产品可追溯性的保证，在产品发生不良事件时可重现产品，用于对不良事件的分析。除常规的文件管理外，应加强个性化骨植入器械数据文件管理，包括个性化骨植入器械的过程文件和结果文件管理，与标准化器械的文件管理有所区分。

2.4 设计开发方面

个性化骨植入器械设计需求来源于临床特定情况，且其设计人员组成发生变化，在个性化产品的设计开发中形成了一种独特的医工交互过程[3]，即医务人员参与的过程。按照《YY/T 0287-2017 医疗器械质量管理体系用于法规的要求》医疗器械生命周期的概念来说，医工交互过程贯穿于产品的整个设计开发阶段，并持续到产品的临床使用，对医工交互过程的良好控制是实现对个性化骨植入器械质量的保证。

医工交互过程的控制应有助于提高管理效率。医工交互过程应建立流程图和程序文件，明确各项工作的触发条件、必经步骤及结束条件，可通过医工交互在器械的全生命周期中发生的阶段，确定医务人员和工程人员的工作任务，从而确定医工交互的内容。医工交互的两个关键过程是从临床需求到设计输入、从设计输出到设计确认的过程，以及产品应用后的随访结果用于下一次产品设计的过程。例如，在设计开发过程中，临床影像数据信息、解剖结构三维模型重建、手术方案、器械组件及结构设计、设计验证、设计评审、设计确认及设计修改等内容都需要工程师与医务人员建立连接，由于产品设计在工程上的限制，需通过医工交互实现临床需求与器械设计之间的平衡。

医工交互过程的控制应有助于加强医工沟通交流的有效性。在沟通过程中，医务人员应能让工程师从手术角度充分理解个性化骨植入器械在手术上的可操作性及在患者体内的可行性，工程师应对器械设计过程中的操作和问题进行讲解，最终双方通过设计生产角度及医学角度达成共识。

3 个性化骨植入器械技术评价的关注点

个性化骨植入器械技术评价的核心包括基本特征技术评价和实际应用产品技术评价两部分，为保证个性化骨植入器械的风险受益可接受，尽可能降低其风险，生产企业应在产品上市前完成对个性化骨植入器械基本特征的技术评价，确定产品基本设计特征，完成充分的性能评价和临床评价，尽可能识别风险，做好风险防控。在产品上市后，再根据不同的患者需求，在基本特征设计的基础上增加满足特定患者病损的个性化设计特征，完成实际应用产品的技术评价。

3.1 个性化骨植入器械基本特征的技术评价

个性化骨植入器械基本特征是基于其预期用途确定的，一般包括以下几个方面，如基本结构单元、材料表征、生产工艺、机械性能、生物学性能等[4-6]，在进行充分的安全性和有效性评价之后，确定基本特征设计，形成相应的设计输入、设计验证、设计确认及设计输出等文件。需要注意的是，虽然患者不同导致个性化骨植入器械产品设计不同，但产品预期的临床适用范围应在产品上市之前确定，且需要进行临床评价。

以采用增材制造技术的多孔结构的骨植入产品为例，产品基本结构单元、产品材料、生产工艺、临床适用范围等无个性化差异的部分应在产品上市前确定。其主要包括孔单元形态、孔径大小及其分布、丝径、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙渐变梯度、内部连通性、多孔结构的厚度等特征参数;增材制造用金属粉末的理化性能参数，如粉末的化学成分、粒径分布等; 产品生产工艺操作规程，如增材制造工艺操作规程、产品后处理工艺的操作规程等; 根据产品的预期用途，如用于四肢骨填充，可考虑进行机械性能评价，如动静态压缩、剪切、扭转性能，动态疲劳性能等。

对于个性化骨植入器械的临床评价，可通过与已上市产品对比完成评价，也可通过临床试验实现临床评价[7]。对于病源有限或标准化骨植入器械无法替代的情况，一般个性化骨植入器械无法开展常规随机对照临床试验，可考虑开展不少于10 例的临床观察研究。研究方案中应针对个性化骨植入器械特点确定安全性指标和有效性指标，并对预期的临床疗效建立合理的评价标准，临床随访时间应依据产品特点及临床预期目的确定，考虑到器械初始稳定性及长期稳定性，通常不少于3 个月。为后续产品研究提供充分的临床证据，更好地确认产品的长期有效性和安全性，临床观察研究中的病例应持续跟踪随访。

个性化骨植入器械基本特征的技术评价是保障产品安全有效的重要技术证据。产品基本特征的技术评价需综合考虑实际应用中可能出现的性能最差情形，进行相应的验证模型设计，以尽可能保证实际应用产品的临床使用在已识别的风险防控范围内，减少非预期风险的出现。

3.2 实际应用产品的技术评价

基于已验证的个性化骨植入器械的基本特征，再根据实际临床需求，所设计的实际应用产品在临床使用前也应进行技术评价，特别是产品功能性验证，如机械性能。实际应用产品不能进行破坏性的验证，其技术评价应具有用时短、评价结果准确度高的优势，以降低实际临床应用过程中因产品各异所引发的未知风险。因此，除通过严格控制产品设计评审及工艺过程控制外，还应关注如下内容。

应考虑建立个性化骨植入器械基本特征的设计输入的判定准则，评价实际应用产品是否在经验证确认的基本特征范围内; 确定非破坏性的性能评价项目，在进行产品特征评价后即可用于临床; 建立数字模拟方法，实现对产品功能性的模拟分析，该方法的可靠性验证应与个性化骨植入器械基本特征技术评价同期进行;产品植入人体以后并不是其生命周期的终结，应收集产品的临床操作过程、使用效果及是否发生不良事件、并发症等临床随访信息，用于个性化骨植入器械设计的改进。

4 个性化骨植入器械质量控制及技术评价研究的几点思考

4.1 完善个性化骨植入器械指导文件的建设

目前，我国个性化骨植入器械的发展已处于和其他国家并跑的状态，《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》已经对定制式医疗器械提出了基本要求，立足于我国对个性化骨植入器械的监管现状，放眼世界水平，可参考相关规定加强个性化骨植入器械的质量控制和技术评价的研究，同时考虑在现有的监管基础上加强个性化骨植入器械质量控制及技术评价的监管科学性，制定相关指导文件，帮助生产企业运用有效手段实现个性化骨植入器械质量体系的良好运行，兼顾技术能力提升，建立对个性化骨植入器械风险动态精准控制的保障措施。

4.2 深入个性化骨植入器械上市前研究

在充分认识个性化骨植入器械全生命周期特点之后，不难发现，个性化骨植入器械实际包含了两个设计、验证和确认的过程，即个性化骨植入器械基本特征的设计、验证和确认，以及实际应用产品的设计、验证和确认过程。因此，在产品上市前，应形成科学的个性化骨植入器械技术评价的思路，着眼于个性化骨植入器械基本特征设计和临床预期用途，明确性能验证和确认过程的研究方法，指导生产企业制定产品要求; 充分识别个性化骨植入器械的产品风险，优化个性化骨植入器械的风险管理体系，引导个性化骨植入器械的质量体系建设，准确定位影响个性化骨植入器械的质量控制要素，纳入个性化骨植入器械的质量管理体系中。

4.3 加强个性化骨植入器械上市后的监管

由于个性化骨植入器械的产品在实际临床应用过程的多样性，需要医工交互过程中完成产品设计的确定和产品性能的确认，为保证个性化骨植入器械的安全有效性，应加强产品上市后的监管。个性化骨植入器械属于高风险医疗器械，应加强医工交互过程的监管，确保医工交互程序有效、高效的执行; 应建立良好的产品可追溯制度，包括产品可追溯，以及产品在被植入前的信息可追溯，方便监控个性化骨植入器械相关应用数据，提高生产企业抵御风险的能力，应对不良事件的挑战[8]; 应重视对个性化骨植入器械上市后的临床数据收集工作，建立个性化骨植入器械研究数据和应用数据的连接，通过对临床数据的随访和对不良数据的监测，完成个性化骨植入器械研究的闭环;巩固对个性化骨植入器械质量管理体系运行的监管策略，确保其机构和人员、设备、文件管理、设计开发、生产、流通等方面所发生的变化在实际生产过程得到有效执行。

5 总结

个性化骨植入器械虽与标准化器械的特点略有不同，产品上市后还会进行产品新设计，但保证器械安全有效的原则和全生命周期的管理规律是一致的。目前，我国个性化骨植入器械监管体系建设已逐步向国际领先水平靠拢，个性化骨植入器械的相关技术研究也在国家各项政策的鼓励下得到迅速发展，同时个性化骨植入器械新工艺的应用促使我国材料工艺技术水平提升，为我国材料工艺的发展提供了契机，如金属粉末、PEEK 线材等。个性化骨植入器械全生命周期的各个过程都具有整体性、密切性和不可分割性，为更好地鼓励个性化骨植入器械创新，拓宽新型材料工艺、生产工艺在个性化骨植入器械领域的应用，应更多地关注指导性和规范性文件，精准风险管理和稳定质量体系运行策略，新技术和新方法等内容的研究，以及新技术和新方法等内容的研究。