药物性肝损伤常见药物发病机制的研究进展*

刘 遥 王宪波

首都医科大学附属北京地坛医院 (北京，100015)

药物性肝损伤(DILI)是临床上常见的药物不良反应，可进展为慢性肝损伤、肝纤维化，甚至导致肝衰竭或死亡[1,2]。据报道有1 100多种药物可引起不同程度的肝毒性[3]。在西方国家DILI的发病率估计为总人口的(1～20)/100 000[4-6]。在我国，中药和膳食补充剂(HDS)(26.81%)及抗结核药物(21.99%)是主要的两大类引起DILI的药物。前一类包括草药、藏药、蒙药、保健品和HDS；后一类包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。除药、HDS和抗结核药物外，其他常见的引起DILI的药物包括抗肿瘤药或免疫调节剂(8.34%)，抗感染药(6.08%)，精神药物(4.90%)，非性激素(3.04%)，心血管药物(2.98%)，消化系统药物(2.04%)，呼吸系统药物(1.47%)和肌肉骨骼药物(1.32%)[7]。目前DILI的发病机制未明，本文通过检索国内外最新发表文献，对常见的引起DILI药物的发病机制研究进展综述如下。

1 中草药肝损伤(HILI)

由于中草药或其提取物在治疗和预防某些疾病方面的显著功效，因此在全球范围内受到越来越多的关注[8,9]。与合成药物相比，来自自然界的中草药被认为是安全无害的。粗略估计全世界有500多种草药作为无害健康产品来消费[10]。然而，像合成药物一样，中草药也有不良反应。与HILI相关的因素包括：①患者的性别、年龄、机体状态和遗传背景[11]；②中草药的剂量和治疗过程；③新陈代谢和滥用草药[12]；④中草药的质量，包括掺假药品、细菌污染、重金属、农药或溶剂的存在[13,14]；⑤药物相互作用可能是HILI的另一个危险因素[15]。

据报道，HILI与许多不同的机制有关。He等[16]通过系统的文献检索收集了335种肝毒性药用植物，296种肝毒性成分和584种肝保护成分。通过研究肝毒性成分的结构，发现生物碱和萜类化合物是肝毒性的两个主要类别。基于SARpy软件，确定了15种肝毒性结构性警报。这些结构性警报中的ID1和ID12已被证明与肝毒性的发生显著相关。这些结构性警报不仅有助于解密中草药的肝毒性机制，而且可以帮助构建HILI的计算机预测模型。此外，一些药物被药物代谢酶激活并代谢为次要的亲电子代谢物。这些高活性代谢物耗尽了谷胱甘肽，并开始与细胞蛋白/DNA共价结合，导致脂质过氧化，破坏线粒体功能，激活氧化应激和内质网应激，并最终触发细胞死亡途径。胆汁酸稳态的破坏是HILI的另一机制。通过调节胆汁酸转运蛋白的表达或定位，一些草药或其反应性代谢产物抑制了胆汁酸的清除并导致肝细胞损伤和胆汁淤积。另外，Fas-，P53-和线粒体凋亡途径的激活在HILI的发展中也起着重要作用。异质性HILI是一种罕见的疾病，主要取决于宿主的遗传、免疫和代谢因素。另外，一些药物或其反应性代谢产物通过与内源性蛋白质结合而产生自身抗体。自身抗体的形成导致肝细胞死亡[16]。近年来何首乌肝损伤事件引起了国内外的广泛关注。有研究报道的中草药相关肝损伤病例中约30%与何首乌相关。研究发现何首乌诱发特异质肝损伤的易感基因HLA-B*35∶01，证实了何首乌肝损伤与机体因素特别是免疫相关遗传差异有关[17]。总之，HILI的机制相当复杂。目前，大多数中草药的肝毒性机制尚不清楚。旨在揭示HILI分子机制的科学研究值得进一步关注。

2 抗结核药物肝损伤(ATLI)

结核病在全球范围内，2018年估计有1 000万人患结核病，这一数字近年来一直相对稳定。每年每十万人口的新病例超过500例。尽管一线抗结核治疗药物异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇能够抑制结核病发病率的增加，但据报道，全世界有0.8%～40%的患者患有(ATLI)[18]。ATLI会威胁患者的健康并影响结核病的治疗。有文献报道，在抗结核治疗期间，40%的患者会出现不同程度的肝损伤[19]。ATLI的发生机制可能与抗结核治疗药物及其代谢产物的直接作用、炎症、氧化应激和线粒体功能氧化还原作用动态失衡、AAT缺乏、基因多态性、蛋白质组学和代谢组学变化等导致肝毒性有关[20]。近期有研究表明，异烟肼对斑马鱼的肝毒性可能通过增加活性氧(ROS)含量，减弱抗氧化能力，进而导致内质网应激来促进细胞凋亡和肝损伤[21]。另外，有研究表明，单核苷酸多态性仅对抗结核药物诱导的肝损伤产生的很小贡献。在这项研究中，进行了全基因组DNA甲基化分析，结果表明，12个CpG位点与ATLI风险呈正相关。证明了AK2，SLC8 A2和PSTPIP2基因区域内的4个CpG影响了利福平治疗的细胞反应。这项研究提供了与ATLI发生有关的新生物标记[22]。Ke等[23]发现异烟肼、利福平可破坏与能量需求有关的新陈代谢来引起肝损伤，包括脂肪酸代谢、三羧酸循环、氨基酸代谢、牛磺酸代谢和鸟氨酸循环。

3 抗肿瘤药肝损伤

在中国，癌症的发病率和死亡率逐年上升，自2010年以来，癌症已成为导致死亡的首要原因。目前，局部和系统性化疗已成为中晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。抗肿瘤药物的不良反应中，DILI是常见脏器损伤之一[24]，一定程度上限制了抗肿瘤药应用和疗效。

研究显示，抗肿瘤药物所致肝损伤的发生机制主要包括：①药物代谢产物作为半抗原引起免疫介导的肝损伤[25]；②干扰肝细胞代谢引起的肝损伤。其毒性反应主要表现为肝细胞功能障碍(肝线粒体损伤、细胞脂肪变性、肝细胞坏死和胆汁淤积)、肝窦性阻塞综合征和肝纤维化[26]。有研究表明5-氟尿嘧啶和伊立替康与线粒体膜的破裂相关，导致脂肪酸氧化受损和由细胞色素p450酶介导的ROS产生增加，ROS引起的肝损伤和β-氧化受损导致脂质蓄积和脂肪变性[27]。这可能进一步触发库普弗细胞释放促凋亡(如TNF-α)和促纤维化(如TGF-β)细胞因子，导致细胞死亡、炎症和纤维化[28]。奥沙利铂诱导的窦性阻塞综合征的潜在机制考虑与窦内皮细胞ROS的产生增加和谷胱甘肽耗竭导致细胞的凋亡增加，从而导致损伤的发生，基质金属肽酶9的上调和活化也参与了这一过程[29]。长期应用甲氨蝶呤会导致药物性肝脂肪变性和/或慢性纤维化，并可能发展为肝硬化和门脉高压，纤维化的发病机制可能与肝星状细胞参与损伤过程相关[30]。

4 抗感染药肝损伤

喹诺酮类抗生素是发生DILI的危险因素之一，发生机制可能是通过药物及其代谢产物直接干扰肝细胞脱氢酶，抑制脱氢作用而产生自由基，最重要的是细胞色素cYP450酶活性下降，影响了肝细胞的正常代谢，造成细胞毒性导致肝细胞的直接损害[31]。目前有几种大环内酯类抗生素可用于临床，据报道，红霉素、克拉霉素和阿奇霉素会引起1%～2%的人群血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高。近期计算机毒理学模型研究表明，大环内酯类抗生素对肝脏不良反应方面在机制上有所不同，索洛霉素和克拉霉素的肝毒性主要由抑制线粒体电子传导链引起，而红霉素的肝毒性主要由胆汁酸蓄积引起[32]。

呋喃妥因常用于治疗泌尿系感染，其导致的大多数DILI可自行缓解[33]，但也有肝衰竭或导致死亡的报道[34]。呋喃妥因导致DILI的表现形式有两种，一种是自身免疫样DILI，另一种是肉芽肿性肝炎[35]。停止呋喃妥因治疗和临床相关肝损伤缓解后，自身抗体阳性可以持续一年以上。磺酰胺类抗生素的DILI发生率很高，致死率高达10%。磺酰胺类可发生急性超敏反应[36]、急性肝衰竭或慢性胆汁淤积性损伤、伴或不伴胆管消失综合征(VBD)或肉芽肿性肝炎。特别是甲氧苄啶-磺胺甲噁唑与多例慢性胆汁淤积性DILI和VBD有关[37,38]。

5 结语

尽管报道有些中草药或其成分具有潜在的肝毒性，但不能否认其在治疗许多复杂疾病方面的显著功效[39]。在许多情况下，可以通过改变结构、剂型或与其他草药/成分组合来减轻或消除它们的毒性[40]。通常停止中草药治疗后，对肝脏的损害将得到控制。在临床中应谨慎应用具有肝毒性的中草药或其成分，并可通过避免高剂量和长期应用以减少HILI发生率。ATLI的发生是治疗结核病的主要问题。当发生肝损害后往往要求停用抗结核药以预防急性肝衰竭的发生。因此，确定ATLI的主要危险因素，调整有效的替代药物尤为重要。在过去的十年中，肿瘤的治疗取得了重大进展。联合化学疗法增加了适合手术切除的患者人数。在这些患者中，抗肿瘤药物的肝毒性仍然是一个重要的问题。未来的研究需要从两个方面解决这个问题：首先，要对抗肿瘤药物潜在肝毒性作用机制作进一步研究，使患者能够进行个体化治疗；其次，需要开发新的、敏感的和特异性的肝毒性生物标志物，以允许较早检测到肝损伤以改变或停止治疗。自身抗体在急性和慢性DILI中均很常见[41]，停止使用引起DILI的药物后，自身抗体清除率通常落后于慢性肝损伤的缓解[42]。除了上述两种抗感染药物外，其他易导致自身免疫样DILI的药物还包括：甲基多巴、贝特类药物、肼苯哒嗪、HMG CoA还原酶抑制剂、肿瘤坏死因子α拮抗剂、中草药及HDS[43]。自身免疫样DILI与自身免疫性肝炎在发病机制、实验室检查和临床特点中有很多相似之处，且它们的关系错综复杂，两者的治疗原则及预后情况存在差异，因此，临床中对于两者的鉴别诊断极为重要。