乳腺癌超声特征与腋窝淋巴结转移相关性的研究进展

袁瑶 综述 周显礼 审校

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，腋窝淋巴结状态是影响乳腺癌患者生存和预后的重要因素，也为决定其手术方式和治疗方案提供重要依据[1-2]。近年来，常规超声腋窝扫查是术前评估乳腺癌腋窝淋巴结状态的首选影像学方法，但敏感性较差(50%～70%)，且无法早期发现体积较小、位置较深且周围软组织结构复杂或形态学变化不明显的转移淋巴结[3-5]。前哨淋巴结活检(Sentinal lymph node biopsy，SLNB)是术前评价腋窝淋巴结转移(Axillary lymph node metastasis，ALNM)的金标准，但可能产生淋巴水肿、肩背疼痛、手臂麻木、活动受限等并发症，且至少43%的SLNB为阴性，造成不必要的损伤[6-7]。应用超声造影(Contrast-enhanced ultrasound，CEUS)辅助定位前哨淋巴结也未能提高诊断敏感性[8]。因此，研究者们找到更加简便、无创且有效的方式评估乳腺癌ALNM，乳腺恶性肿块常规超声、弹性成像(Ultrasonic elastography，UE)及CEUS特征可间接反映腋窝淋巴结的转移情况，克服超声腋窝检查的缺陷，同时避免不必要的SLNB。本文就乳腺癌超声特征与腋窝淋巴结转移的相关性进行综述。

1 乳腺癌常规超声特征与ALNM的相关性

1.1 乳腺癌常规超声特征预测ALNM的理论依据

乳腺癌ALNM是肿瘤细胞增殖和浸润的结果，肿瘤细胞迅速增殖使肿块体积增大，肿瘤细胞可破坏正常的细胞外基质，浸润组织间隙，入侵淋巴管壁后，可随淋巴引流到达腋窝淋巴结。在此过程中，乳腺肿块及周围组织会产生相应的形态学改变，特别是反映肿块浸润性的特征，均可看做ALNM的前驱征象，这些特征可被常规超声检查发现，评估乳腺肿块特征参考的是2013年第五版ACR-BIRADS分类指南。

1.2 二维超声特征

1.2.1 肿块位置 根据乳腺淋巴引流的解剖分布，位于外象限的肿块更易发生ALNM。Akissue等[9]在对74例浸润性乳腺癌ALNM的研究中发现，肿块位于外上象限是发生ALNM的独立危险因素(OR=5.39，95%CI：1.47～19.72)。罗海愉等[10]也得出相似结论，认为易发生ALNM的病灶更多位于内上象限以外的象限。原因是乳腺淋巴引流有其特定规律，外象限的淋巴通常向腋窝方向引流，而内象限的淋巴通常向内乳淋巴结引流。另外，Ansari等[11]在研究T1或T2期乳腺癌ALNM时发现，肿块距皮肤、距乳头越近越易发生ALNM。Bae等[12]通过类似的研究表明肿块距皮肤≤0.5 cm时，发生ALNM风险更大(OR=2.94，95%CI：1.21～7.17)，说明接近真皮淋巴管的乳腺癌更易使肿瘤细胞脱离局部环境，经真皮淋巴管流入腋窝淋巴结。

1.2.2 肿块大小 乳腺癌体积越大，表明肿瘤细胞增殖越快、肿瘤生长时间越长，浸润淋巴管发生ALNM的可能性越大。许多学者均验证了该结论，但关于肿块大小评估ALNM的界值却说法不一。肿块大小常用最大直径表示，Yun等[13]认为直径>10 mm的肿块更易发生ALNM(OR=3.4，95%CI：1.2～9.4)。Li等[14]指出肿块直径≥20 mm是ALNM的独立危险因素(OR=3.526，95%CI：1.104～11.259)。而罗海愉等[10]得出的最佳截断值为>23 mm。Akissue等[9]则认为该最佳截断值为>24.5 mm。根据以上研究结果，基本可以推测T1期乳腺癌(肿瘤直径≤20 mm)发生ALNM的可能性相对较小，可避免不必要的SLNB或腋窝淋巴结清扫。

1.2.3 肿块形状与边缘 肿块形态反映了肿瘤的生长模式，Guo等[15]在研究425例乳腺癌特征与ALNM关系时发现，肿块形状不规则与ALNM相关(OR=2.869，95%CI：1.843～3.965)。不规则形态是肿瘤浸润性生长的特征，由于生长的速度较快，肿瘤细胞很容易侵犯淋巴管，造成ALNM。另外，肿块纵横比同属于形态学特征，也能反应肿瘤的侵袭力。Li等[14]、夏冰等[16]均证明肿块纵横比>1时易发生ALNM。从病理学角度讲，肿块边缘呈蟹足或毛刺样生长可提示肿瘤细胞对肿块和淋巴管的高度侵袭性。Zhang等[17]通过研究527例乳腺癌的ALNM情况，证实肿块边缘不光整与ALNM显著相关(OR=2.89，95%CI：1.69～4.94)。

1.2.4 回声 有学者提出肿块内部回声不均匀是发生ALNM的独立危险因素(OR=2.17，95%CI：1.47～3.20)。内部回声不均匀是肿块异质性的表现，常因肿瘤细胞生长速度、侵袭能力或肿瘤组织构成的差异所致。罗海愉等[10]发现肿块前方回声增强也与ALNM有关(OR=1.824，95%CI：1.177～2.825)，这是肿瘤细胞浸润皮下脂肪淋巴管的表现，可随皮下淋巴引流转移至腋窝淋巴结。此外，王佳佳等[18]还认为存在微钙化的肿块较易发生ALNM(OR=2.915，95%CI：1.016～8.364)。微钙化的超声表现为<1 mm的强回声光点，由肿瘤组织变性坏死和钙盐沉积所致，也有学者认为与肿瘤坏死相关性矿化有关，提示肿瘤恶性程度较大、浸润性较强[19]。

1.2.5 乳腺纤维间质结构改变 乳腺致密的纤维结缔组织间存在纤维间隔，乳腺恶性肿瘤的纤维间质常被侵犯，表现为浅表、深筋膜或Cooper韧带模糊不清或回声中断。Bae等[12]在分析T1～T2N0期乳腺癌特征与ALNM的相关性时，认为乳腺结构紊乱与ALNM有关(OR=3.80，95%CI：1.57～9.19)，研究中发现肿块邻近的Cooper韧带被牵拉变平。

1.3 彩色多普勒血流显像(Color doppler flow imaging，CDFI)特征

CDFI可反映乳腺肿块内的血供情况。乳腺癌新生血管形成，可维持肿瘤细胞的生长和侵袭能力，是肿瘤细胞入侵血管、发生ALNM的重要标志。Yu等[20]分析直径<2.0 cm的小乳腺癌CDFI特征与ALNM的关系时发现，穿支血流是小乳腺癌ALNM的独立危险因素(OR=48.783，95%CI：8.583～277.253)。Guo等[15]认为乳腺肿块血流越丰富、分级越高越易发生ALNM(OR=3.249，95%CI：1.968～7.563)。乳腺癌血管数量在肿瘤的生长、浸润和转移中起到重要的作用，反映了肿瘤的侵袭能力。

2 乳腺癌UE特征与ALNM的相关性

2.1 乳腺癌UE特征预测ALNM的理论依据

发生ALNM时，乳腺肿块除发生形态学特征改变外，弹性特征方面也产生了变化。乳腺恶性肿块细胞外基质数量增加使蛋白分泌增多，胶原纤维增厚、重组，从而导致基质硬度增加、肿块变硬。研究表明[21]，细胞外基质硬度与肿瘤侵袭性相关。UE技术是近些年新兴的超声检查手段，其原理是通过施加外力对组织产生纵向压缩，分析受力前后组织的位移或速度差异，从而获取组织的弹性信息。UE分为应变弹性成像(Strain elastography，SE)和剪切波弹性成像(Shear wave elastography，SWE)。SWE又包括声辐射力脉冲弹性成像(Acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)和实时SWE。

2.2 SE对乳腺癌ALNM的评估

SE需通过操作者手动加压使组织发生形变，从而获取反映组织硬度的灰度图或伪彩色弹性图像(Elasticity imagine，EI)，颜色从红到蓝，表示组织由软到硬。诊断方式包括定性评估的EI评分法和半定量测量的应变比值法(Strain ratio，SR)。

Yi等[22]应用EI评分5分法[23](1分：病灶呈绿色；2分：病灶呈蓝绿相间；3分：病灶周边呈绿色，中央呈蓝色；4分：病灶呈蓝色；5分：病灶及周围区域均呈蓝色)评估T1期乳腺癌肿块硬度与ALNM的关系，发现EI评分越高越易发生ALNM(OR=6.95，95%CI：1.87～25.84)，淋巴结转移数目也随之增多，最佳截断值为≥4。而Zhao等[24]得出的最佳截断值为>4.5，敏感性为78.6%、特异性为54.7%。Kim等[25]发现，肿块周围脂肪组织与肿块最硬处的SR是ALNM的独立危险因素(OR=14.208，95%CI：5.233～38.576)，最佳截断值为>3.89，敏感性为92.9%，特异性为44.7%。可见SR对预测乳腺癌ALNM的敏感性要优于EI评分，原因可能是EI评分为定性评估，结果具有较强的操作者主观性，而SR为半定量评估，将肿块与周围脂肪的应变形成对照，使结果更客观。SE技术的缺点是需要外界的机械压力来实现，操作者依赖性强。

2.3 ARFI对乳腺癌ALNM的评估

ARFI利用发出声辐射力脉冲对组织加压产生纵向应变，同时产生横向剪切波的方法评估组织硬度。包括声触诊组织成像(Virtual touch tissue imaging，VTI)、声触诊组织定量(Virtual touch tissue quantification，VTTQ)和声触诊组织量化成像(Virtual touch tissue imaging & quantification，VTIQ)。

VTI可在反映组织硬度的灰度图像上进行弹性评分，颜色由白到黑，表示组织由软到硬。Li等[14]应用VTI评分6分法[26](1分：白色为主；2分：白色为主，黑色部分较少；3分：白色与黑色部分面积相似；4分：黑色为主，白色部分较少；5分：几乎为黑色；6分：全部为黑色)评估，认为肿块高VTI评分与乳腺浸润性导管癌ALNM有关(OR=9.003，95%CI：2.671～30.345)，最佳截断值为≥5。Pu等[27]参考VTI评分5分法[28](1型：无与病灶对应的亮区或暗区；2型：与病灶对应的亮区；3型：病灶内亮暗相间；4a型：与病灶对应的暗区；4b型：比病灶大的暗区)，认为三阴性乳腺癌发生ALNM的VTI评分最佳截断值为4b。目前，关于VTI评分在预测乳腺癌ALNM方面的诊断效能讨论较少，且乳腺癌病理类型或VTI评分方式的不同也会影响预测结果，诊断标准很难统一。同为应变弹性技术，虽然VTI较SE操作者依赖性降低，但VTI评分也为定性评估，研究结果同样会受操作者主观性影响。

VTTQ可在反应组织硬度的灰度图像上测量剪切波速度(Shear wave velocity，SWV)值。Pu等[27]发现，肿块内高SWV值与三阴性乳腺癌的ALNM有关(P<0.05)，最佳截断值为≥4.15 m/s。VTTQ虽是客观的定量参数，但仍存在许多缺陷，例如取样框面积过大(6 mm×5 mm)，不适于较小肿块的测量，且只能测量一次SWV值，测量范围较窄(0.5～8.4 m/s)，对超出量程的组织硬度，常出现“X.XX”的无效测量，为临床应用带来诸多限制。

VTIQ可在彩色速度模式图像上测量SWV值，颜色从蓝到红，表示组织由软到硬，通常使用SWV最大值(Smax)、最小值(Smin)和平均值(Smean)来评估。Liu等[29]探讨>10 mm乳腺浸润性导管癌的VTIQ与ALNM关系时，得出Smean是ALNM的独立危险因素(OR=1.873，95%CI：1.408～2.491)，最佳截断值为>6.16 m/s，敏感性、特异性和准确性分别为64.1%、78.0%及72.0%。而Zhao等[24]的研究结果有所不同，认为Smax、Smin及Smean均与ALNM有关(P<0.05)，其中Smax的诊断效能最高，最佳截断值为>6.42 m/s，敏感性、特异性和准确性分别为85.7%、54.7%及67.0%。造成研究结果差异的原因可能是二者均为回顾性研究，且样本量均较小，难免存在选择偏倚。虽然VTIQ目前还无统一的评估标准，但可以肯定的是，其对提升预测乳腺癌ALNM的敏感性具有一定作用。VTIQ的优点在于缩小了感兴趣区取样面积(2 mm×2 mm)，又扩大了SWV的测量范围(0.5～10 m/s)，可多次定量测量，操作者依赖性较小。另外，VTIQ的质量模式可评估弹性成像质量，使测量更加精准有效。

2.4 实时SWE对乳腺癌ALNM的评估

实时SWE可通过检测高强度聚焦脉冲通过“马赫锥”效应产生横向剪切波进行成像。实时SWE可显示彩色编码的组织硬度分布图像，颜色从蓝到红，表示组织由软到硬(0～180 kPa)。利用定量分析系统(Q-BOXTM)可测得反映组织硬度的杨氏模量值(E)，测量参数包括最大值(Emax)、最小值(Emin)、平均值(Emean)和标准差(Esd)。

Evans等[30]分析396例乳腺癌弹性特征与ALNM的关系，发现肿块内高Emean值是ALNM的独立危险因素(P<0.05)，且随淋巴结转移数目增多而增高。淋巴结转移率从Emean为50 kPa的7%到Emean为150 kPa的41%不等。实时SWE是最新型的UE技术，操作者依赖性小，可对组织进行实时弹性成像，方便选取肿块最硬切面进行多参数测量，且感兴趣区取样直径仅为1 mm，使测量更精确。目前实时SWE在预测乳腺癌ALNM能力方面研究较少，还有待进一步探究。

3 乳腺癌CEUS特征与ALNM的相关性

3.1 乳腺癌CEUS特征预测ALNM的理论依据

乳腺癌新生血管形成可为肿瘤细胞保持其生长和侵袭能力提供必要的营养，侵袭能力强的肿瘤细胞容易破坏周围正常组织、侵犯淋巴管，发生ALNM。CEUS的原理是静脉注射造影剂，经血液循环到达病灶，在微循环水平上显示病灶内部的血流灌注特征。CEUS可从定性的造影剂灌注特征及定量的造影动力学特征方面反映乳腺癌的侵袭能力。

3.2 CEUS特征

造影剂灌注特征包括增强模式、增强方向、有无灌注缺损、有无放射状增强、边缘情况等。Wan等[31]分析74例乳腺癌CEUS特征与预后因素的相关性，发现肿块呈放射状增强或存在穿支血管是发生ALNM的独立危险因素(P<0.05)。管小凤等[32]也得出相似结论，认为CEUS呈放射状增强的病灶中微血管密度较高，而微血管的计数和密度与ALNM及远处转移相关，提示预后不良。此外，Vraka等[33]还认为，乳腺恶性肿块与周围组织呈等增强时易发生前哨淋巴结浸润，但由于该研究仅纳入34个病例，不排除该结论的偶然性。

造影动力学特征由时间-强度曲线获得，包括到达时间、达峰时间、峰值强度、平均渡越时间等。Szabó等[34]分析75例乳腺癌CEUS特征与预后因素的关系，表明肿块CEUS达峰时间与ALNM相关(P<0.05)，原因是乳腺癌新生血管形成引起了灌注改变，导致初始增强速度加快，达峰时间缩短。该研究还得出，峰值强度与时间-强度曲线下面积均与ALNM相关，其中峰值强度是ALNM的独立危险因素，但研究者并不能很好地解释该结论，认为这是因样本量较小导致的偶然性结果。

CEUS的优势在于可定性、定量评估肿块的微循环状态，但造影剂过敏者不能接受CEUS检查。目前，关于乳腺癌CEUS特征与ALNM的相关性还在探索中，应用乳腺癌CEUS特征预测ALNM的诊断效能仍未知，还需大样本研究来证实。

4 小结与展望

乳腺癌常规超声、UE及CEUS特征与ALNM显著相关，可间接预测ALNM，克服了常规超声腋窝扫查对早期腋窝淋巴结转移的低敏感性，有助于指导临床治疗，避免不必要的SLNB。将常规超声、UE及CEUS联合应用，可更加全面地反映乳腺恶性肿块特征，进一步提升ALNM的预测能力。但仍需大样本多中心的前瞻性研究继续验证，为临床提供更多有利的参考价值。