基于循证药学评价鞘内注射右美托咪定对剖宫产术腰麻期间不良反应的预防效果

刘红辉，邓芳文，孙德贵，胡建华，廖国平

(常宁市中医医院，湖南 常宁 421500)

腰麻是蛛网膜下腔麻醉和脊椎麻醉的简称，即将局麻药物经腰椎间隙注入蛛网膜下腔，阻断部分脊神经的传导，从而引起相应支配区域的麻醉作用。腰麻已成为剖宫产术中最常用的麻醉方法，因其易于操作，对人体的生理功能影响较小，可使患者在手术过程中保持清醒，避免了全身麻醉的风险[1-2]。尽管腰麻在剖宫产术中比全身麻醉(简称全麻)更安全，但其仍存在一些威胁产妇和新生儿生命安全的严重不良反应，主要包括寒战、恶心呕吐、心动过缓和低血压等[3-5]。寒战会影响产妇的新陈代谢，并引起耗氧量增加，导致心脑血管疾病的风险增加，同时由于缺氧、外周血管阻力增加，也可能发生二氧化碳潴留和代谢性酸中毒[3]。在剖宫产术中，恶心和呕吐可能使胃内容物被误吸入肺，从而导致吸入性肺炎[4]。腰麻可能会导致孕妇发生低血压，从而导致胎盘血液供应减少，最终使胎儿缺氧和酸中毒[5]。为了提高剖宫产术腰麻的安全性，临床上主要采取一些麻醉佐剂，例如新型的α2肾上腺素激动剂—右美托咪定[6]。右美托咪定有静脉注射或鞘内注射两种给药途径，但是何种给药途径更优仍存在一些争议。研究发现静脉注射右美托咪定可能会导致血流动力学不稳定[7]，因此，认为鞘内注射右美托咪定更安全。目前，临床发现鞘内注射右美托咪定对剖宫产术腰麻期间不良反应的预防效果较好，但尚缺乏统计学数据评估。本研究基于循证药学的荟萃分析方法(Meta分析)，收集国内外公开发表的关于鞘内注射右美托咪定对剖宫产术腰麻期间不良反应预防效果的文献[均是采用随机对照试验(RCT)方法进行研究的文献]，以进一步评估鞘内注射右美托咪定对剖宫产术腰麻期间不良反应的预防效果，以期为临床用药提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed，EMBASE，The Cochrane Library和中国知网，收集鞘内注射右美托咪定对剖宫产术腰麻期间不良反应预防效果的RCT，检索时限为1990年1月—2020年3月。中文数据库检索词为剖宫产术、右美托咪定和腰麻等；英文数据库检索词为cesarean section，dexmedetomidine和spinal anesthesia等。

1.2 纳入及剔除标准

纳入标准：国内外于1990年1月—2020年3月发表的关于鞘内注射右美托咪定对剖宫产术腰麻期间不良反应预防效果的RCT；研究结局包括以下任一指标：寒战、恶心呕吐、心动过缓和低血压发生率等。剔除标准：重复发表的研究或者不符合上述纳入标准的研究。

1.3 文献筛选和数据提取及质量评价

按照纳入与排除标准进行初筛，然后对可能符合纳入标准的文献进行二次筛选，提取以下内容。第一，基本信息：题目、第一作者、发表时间、研究国家和例数等；第二，干预措施：干预组麻醉方案和对照组麻醉方案等；第三，各项结局指标：寒战、恶心呕吐、心动过缓和低血压发生率等。参考Jadad评分标准[8]对以下6个方面进行方法学质量评价，包括随机序列的产生、分配方案隐藏、盲法的实施、结局资料的完整性、选择性报告、其他偏倚。文献筛选、数据提取及质量评价均由两名研究者独立完成并进行交叉核对，如遇分歧双方讨论或参考第三方意见最终达成一致。

1.4 统计学方法

利用Revman 5.3软件进行Meta分析。采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)表示效应量大小。对研究结果间的异质性采用χ2检验，检验水平为α=0.05，同时采用I2对异质性进行定量分析，当P≥0.05和I2≤50%时，认为研究结果间统计学异质性较小，采用固定效应模型；当P<0.05和I2>50%时，认为研究结果间统计学异质性较大，采用随机效应模型。

2 结 果

2.1 纳入文献

共检索文献52篇，去除重复文献，阅读题目和摘要及全文，最终纳入4项RCT[9-12]，共278 例患者。4项RCT均为2016年以后公开发表，其基本特征见表1。4项RCT[9-12]经过Cochrane偏倚风险评估工具评估，均具有较低的偏倚，具体的质量评价指标见图1。

Adequate squenece Generation 为随机序列的产生；Allocation concealment为分配方案隐藏；Bllinding为盲法；Incomplete outcome data addressed为结果数据发表不完整；Free of selective reporting为无选择性报告；Free of other bias为无其他偏倚

表1 纳入研究的基本特征

2.2 Meta分析结果

2.2.1 对寒战的影响

共纳入4个RCT[9-12]，Meta分析结果显示：右美托咪定组寒战发生率显著低于对照组[RR=0.40，95%CI(0.25～0.65)，P=0.000 2](见图2)；各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(P=0.29；I2=19%)，采用固定效应模型分析。

Study or Subgroup为研究或分组；Risk Ratio为风险比率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M-H，Fixed，95%CI为M-H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

2.2.2 对恶心呕吐发生率的影响

共纳入4个RCT[9-12]，Meta分析结果显示：右美托咪定组恶心呕吐发生率与对照组比较，差异无统计学意义[RR=1.08，95%CI(0.68～1.71)，P=0.74](见图3)；各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(P=0.99；I2=0%)，采用固定效应模型分析。

Study or Subgroup为研究或分组；Risk Ratio为风险比率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M-H，Fixed，95%CI为M-H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

2.2.3 对心动过缓的影响

共纳入3个RCT[9-11]，Meta分析结果显示：右美托咪定组心动过缓发生率与对照组比较，差异无统计学意义[RR=1.33，95%CI(0.31～5.76)，P=0.70](见图4)；各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(P=0.28；I2=16%)，采用固定效应模型分析。

Study or Subgroup为研究或分组；Risk Ratio为风险比率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M-H，Fixed，95%CI为M-H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

2.2.4 对低血压发生率的影响

共纳入3个RCT[10-12]，Meta分析结果显示：右美托咪定组低血压发生率与对照组比较，差异无统计学意义[RR=0.78，95%CI(0.59～1.03)，P=0.08](见图5)；各研究之间进行异质性检验结果显示无异质性(P=0.16；I2=46%)，采用固定效应模型分析。

Study or Subgroup为研究或分组；Risk Ratio为风险比率；Events为有效例数；Total为总例数；Weight为权重；M-H，Fixed，95%CI为M-H法固定效应模型95%可信区间；Total(95%CI)为95%可信区间；Total events为合计；Heterogeneity为异质性检验；Test for overall effect为总体效果检验

3 讨 论

本Meta分析最终纳入4项RCT，共计278 例患者。结果发现右美托咪定组寒战发生率显著低于对照组；而右美托咪定组恶心呕吐、心动过缓和低血压发生率与对照组比较，差异无统计学意义。提示鞘内注射右美托咪定可显著降低剖宫产术腰麻期间的寒战发生率，但对恶心呕吐、心动过缓和低血压等不良反应无影响。右美托咪定是一种混合型阿片受体激动—拮抗剂，主要通过结合和激活κ受体发挥抗抽搐作用，在临床上作为麻醉佐剂，可增强麻醉效果，并减少麻醉相关不良反应[13]。研究表明剖宫产术腰麻期间的寒战发生率可高达55%[14]，术中寒战导致氧气消耗的增加和二氧化碳的产生，对母亲的生理功能有一定影响。剖宫产术腰麻期间发生寒战的诱因仍不清楚，推测可能与热量流失、抑制人体的温度调节机制和体内热量重新分配有关。右美托咪定可调节中枢体温调定点，引起血管收缩，从而减少寒战[15]。本研究的结论与上述研究[15]基本一致。尽管鞘内注射右美托咪定可有效减少剖宫产术腰麻期间寒战的发生率，但其可能引起呼吸抑制[16]，需要特别注意。剖宫产术腰麻期间恶心和呕吐的诱因仍不清楚。有研究[2]认为在剖宫产术腰麻期间，交感神经阻滞、低血压、内脏牵引所致的迷走神经反射等均为恶心和呕吐的主要诱因，而低血压是最主要诱因。Yousef等[13]发现鞘内注射右美托咪定不会增加低血压发生率，与本研究结论一致，提示鞘内注射右美托咪定不会引起恶心和呕吐发生率的升高。研究发现[17]鞘内注射阿片类药物可以增强麻醉效果，但同时也会导致剖宫产术腰麻期间恶心和呕吐发生率显著升高。还有研究[18]发现右美托咪定可有效减少剖宫产术中阿片类药物用量，进一步减少恶心和呕吐的发生率。上述研究恰好解释了鞘内注射右美托咪定不会增加剖宫产术腰麻期间恶心和呕吐的发生率，与本研究结论一致。静脉注射右美托咪定可能会导致低血压和血流动力学不稳定[19]，其主要发生机制为右美托咪定是一种α2肾上腺素激动剂，具有一定的中枢降压作用[20]。因此，对于存在循环功能障碍的孕妇，需谨慎采用静脉注射右美托咪定[21]。腰麻引起低血压的发生机制为鞘内注射局麻药会引起交感神经阻滞。而在给予高剂量局麻药时，加用低剂量的α-2肾上腺素激动剂(右美托咪定)不会影响相邻的交感神经，从而对低血压发生率无影响[22]。上述研究与本研究结论一致。

研究发现[23]静脉注射右美托咪定可引起压力反射介导的心动过缓，而本研究发现右美托咪定组剖宫产术腰麻期间心动过缓发生率并未增加，这可能是由于鞘内注射右美托咪定对压力反射介导的变化影响较小。本Meta分析仍存在一定的局限性：纳入研究总样本量为278 例，样本量较小，易导致一定的发表偏倚；所纳入的研究并非全部为低风险，可能引起发表偏倚；所纳入的研究中右美托咪定剂量均为5 μg，缺少对不同剂量右美托咪定的研究。上述局限性可能影响本研究的可信度。因此，需要更多大样本量的多中心、随机化、双盲的对照试验来进一步证实鞘内注射右美托咪定对剖宫产术腰麻期间的寒战、恶心呕吐、心动过缓和低血压等不良反应的预防效果。