9种活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中的网状Meta分析*

李 冀，赵一点，胡晓阳，宋一婵，邓夏烨

（黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江 哈尔滨 150040）

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）属于中医学中“中风病”的范畴，是由脑血管狭窄、闭塞、栓子形成等因素介导的脑供血异常，一系列的病理改变造成脑组织局限性缺血缺氧病变坏死，机体出现相应的神经功能缺损症状，本病具有高复发、高致残、高死亡的特点。目前，临床上对缺血性脑卒中的治疗方案以手术治疗和药物治疗为主的，其中药物治疗多从溶栓、抗凝降纤、抗血小板聚集、营养脑神经等多个方面进行干预。对急性期符合溶栓要求的IS患者予溶栓治疗，常用的溶栓药物有尿激酶、纤溶酶原激活物、瑞替普酶、替萘普酶等；对急性期IS患者也可用低分子肝素、达比加群酯等的抗凝降纤药物，溶解血栓并降低本病的复发率；用阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷等抗血小板聚集类药物以逆转IS患者血液的高凝状态，规避血栓形成的风险；予IS患者吡拉西坦、脑蛋白水解物、依达拉奉等的脑神经保护药物以阻断神经元的损失、凋亡过程，可以营养神经并保护脑组织[1]，由上可见治疗IS的药物种类繁多。经西药治疗后缺血性脑卒中患者的症状得到一定程度的缓解和改善，但长期服药会增加患者肝肾负担，药物的副作用导致了此方法的远期疗效欠佳。现有大量研究显示，中药注射剂有给药途径方便、起效迅速、作用靶点多等优势，临床中在西医常规用药的基础上配合多种中药注射剂以提高治疗IS的临床疗效[2]。研究基于网状Meta分析的方法，对已有的临床研究进行系统评价，比较活血化瘀类中药注射剂治疗IS的疗效差异，以期为临床应用提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究对象：有明确的缺血性卒中诊断标准，经脑CT/MRI确定第一诊断为缺血性脑卒中，患者年龄、性别、病程、盲法均不设限；②研究类型：已发表的活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中的RCT试验；③干预方法：治疗组以丹红注射液、丹参注射液、丹参川芎注射液、舒血宁注射液、疏血通注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、灯盏花素注射液、银杏叶注射液联合常规用药进行干预，对照组予以常规治疗；④结局指标：临床总有效率、NIHSS评分、血流变指标、血清检测、血动力学检测，文献中出现多疗程评价时只提取最后一次的评价结果。

1.2 排除标准 ①非血管性病因导致的脑卒中，短暂性脑缺血发作TIA；②非RCT实验、自身对照实验、动物试验、会议文献、综述文献；③治疗过程描述模糊，结局指标未完全公布，统计学处理存疑。

1.3 文献检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane、EMbase、中国知网（CNKI）、万方数据库、重庆维普网（VIP），检索时限为建库至2020年4月15日，收集活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中的随机对照试验。中文检索词包括缺血性脑卒中、中药注射液、丹红注射液、丹参注射液、丹参川芎注射液、舒血宁注射液、疏血通注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、灯盏花素注射液、银杏叶注射液等，英文检索词包括ischemic stroke，cerebral arterial thrombosis，cerebral infarction，Chinese medicine injection等。

1.4 文献的筛选与质量评估 由2位研究员按照上述的纳入及排除标准独立进行文献筛选、数据提取并交叉审核，对存在分歧的文献再次讨论并在第三者的协助下最后判断是否纳入。提取的内容包括第一作者、发表时间、干预措施、疗程时长、结局指标、随访及不良事件。文献质量评价按照改良Jadad量表进行，分别从随机序列的产生、分配隐藏、盲法、脱落4个方面进行文献质量评分，1～3分视为低质量文献，4～7分视为高质量文献。

1.5 统计分析 采用STATA15.0和Gemtc14.3软件进行网络关系图和比较/校正漏斗图的绘制，并对各干预措施间进行统计分析和效应指数排序。二分类资料以比值比（OR）为效应尺度，连续型资料以计算均数差（MD）为效应尺度，同时报告95%CI可信区间。本研究只考察活血化瘀类中药注射剂联合常规治疗与常规治疗间的比较，各干预措施间不存在闭合环，故不需要进行不一致性检验。

2 结果

2.1 文献检索 首次检索得到相关文献1 883篇，经逐筛选最后纳入了50[3-52]篇RCT文献，文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征 研究纳入的50[3-52]个RCT文献均为中文文献，发表于2010年至2019年间，共计5 778例缺血性脑卒中患者。研究涉及的干预措施共10种，包括丹红注射液、丹参注射液、丹参川芎注射液、舒血宁注射液、疏血通注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、灯盏花素注射液、银杏叶注射液及常规治疗。所有文献均报告了基线可比，其中20篇文献报告了具体的分配方法其余文献中仅提及随机，48篇文献报告了临床总有效率，42篇文献报告了NIHSS评分，20篇文献报告了血浆黏度，19篇文献报告了纤维蛋白原改变，13篇文献报告了不良反应，1篇文献报告了随访情况。其余一般情况详见表1。

表1 文献一般情况

结表1

2.3 网状Meta分析

2.3.1 临床总有效率 共有48个研究报告了活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中的临床总有效率，涉及10种干预措施，证据网络关系见图2。观察比较/校正图可见研究大多分布于中线两侧且对称性尚可，提示存在小样本效应的情况可能性较小，见图3。网状Meta分析结果显示：9种中药注射液联合常规治疗均能提高总有效率，差异均具有统计学意义（P<0.05），其余间接比较差异均无统计学意义（P>0.05）。干预措施的最佳概率排序为：丹参注射液（SUCRA=80.1）>血塞通注射液（SUCRA=67.6）>疏血通注射液（SUCRA=60.6）>舒血宁注射液（SUCRA=53.3）>丹红注射液（SUCRA=51.5）>灯盏花素注射液（SUCRA=51.2）>血栓通注射液（SUCRA=51.0）>银杏叶注射液（SUCRA=43.9）>丹参川芎注射液（SUCRA=40.8）。

图2 临床总有效率的络关系图

图3 临床总有效率的比较/校正漏斗图

表2 临床总有效率网状Meta分析

2.3.2 NIHSS评分 共有42个研究报告了活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中的NIHSS评分，涉及10种干预措施。网状Meta分析结果显示：9种中药注射液联合常规治疗均能改善IS患者的神经功能损伤情况，差异均具有统计学意义（P<0.05）。各干预措施间接比较显示，丹参注射液、丹参川芎注射液在改善IS患者神经功能损伤方面的效果优于丹红注射液（P<0.05），其余间接比较差异均无统计学意义（P>0.05）。干预措施的最佳概率排序为：丹参川芎注射液（SUCRA=93.5）>舒血宁注射液（SUCRA=87.7）>血栓通注射液（SUCRA=78.1）>丹参注射液（SUCRA=61.1）>血塞通注射液（SUCRA=47.2）>丹红注射液（SUCRA=38.9）>疏血通注射液（SUCRA=34.3）>银杏叶注射液（SUCRA=33.2）>灯盏花素注射液（SUCRA=25.2）。

表3 NIHSS评分网状Meta分析

2.3.3 血浆黏度 共有20个研究报告了活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中的血浆黏度改变，涉及9种干预措施。网状Meta分析结果显示：除丹红注射液外其余7种中药注射液联合常规治疗均能降低IS患者的血浆黏度，差异具有统计学意义（P<0.05）。各干预措施间接比较可见，3个间接比较差异无统计学意义，其余25个间接比较差异具有统计学意义。干预措施的最佳概率排序为：丹红注射液（SUCRA=99.5）>血栓通注射液（SUCRA=86.1）>丹参川芎注射液（SUCRA=68.3）>疏血通注射液（SUCRA=49.8）>血塞通注射液（SUCRA=44.1）>灯盏花素注射液（SUCRA=35.6）>舒血宁注射液（SUCRA=34.9）>银杏叶注射液（SUCRA=26.4）。

2.3.4 纤维蛋白原 共有19个研究报告了活血化瘀类中药注射剂治疗缺血性脑卒中的纤维蛋白原改变，涉及9种干预措施。网状Meta分析结果显示：血栓通注射液联合常规治疗可降低IS患者的纤维蛋白原数值，差异具有统计学意义（P<0.05），其余的直接比较差异不具有统计学意义。各干预措施间接比较可见，5个间接比较差异具有统计学意义，其余的间接比较差异不具有统计学意义。干预措施的最佳概率排序为：舒血宁注射液（SUCRA=95.3）>血塞通注射液（SUCRA=74.9）>丹红注射液（SUCRA=68.5）>血栓通注射液（SUCRA=49.7）>丹参川芎注射液（SUCRA=48.8）>银杏叶注射液（SUCRA=43.2）>疏血通注射液（SUCRA=32.7）>灯盏花素注射液（SUCRA=29.2）。

表4 血浆黏度网状Meta分析

表5 纤维蛋白原网状Meta分析

3 讨论

中医学中认为中风病可由正气亏虚，血行无力，血脉瘀阻，血液不能上荣于脑而来，症见头晕头痛、猝然昏扑、言语蹇涩、半生不遂等。中风病为本虚标实之证，急性期以治其标为主，临床上予以活血化瘀、通筋活络的中药注射剂配合常规用药进行治疗[53-54]。研究中涉及的活血化瘀类中药注射剂有下述几类，以丹参、红花提取物制成的丹参注射液和丹红注射液，以丹参素和盐酸川芎嗪为主要成分的丹参川芎注射液，由银杏叶提取物制成的银杏内酯注射液和舒血宁注射液，从水蛭、地龙中提取的疏血通注射液，以三七总皂苷为主要成分的血塞通注射液和血栓通注射液，以灯盏花素为主要成分的灯盏花素注射液。有研究报道显示，这些中药注射剂可从改善IS患者的脑血液循环、清除自由基、抗血小板聚集、保护脑组织等方面，以达到减轻或逆转患者的神经功能损伤症状[55]。

研究共纳入50篇文献，涉及10种不同的干预措施，对纳入文献进行网状Meta分析。排序结果显示：在提高临床总有效率方面丹参注射液的疗效最佳，但丹参注射液治疗缺血性脑卒中患者的临床研究较少，因此该结论仅基于本研究所纳入的文献数据，并不能完全说明各干预措施间存在的差异性。在改善患者NIHSS评分方面丹参川芎注射液的效果最佳，与相关研究结论相符[56]。在降低患者血浆黏度方面丹红注射液的疗效最佳，与相关研究结论相符[57-58]。在改善缺血性脑卒中患者纤维蛋白原方面舒血宁注射液的疗效最佳，但由于各干预措施比较中仅有6个比较有统计学意义，因此认为中药注射剂在改善纤维蛋白原方面效果欠佳，该结论仅基于本研究所纳入的文献数据。

综上所述，活血化瘀类中药注射剂联合常规用药对比单纯西药在改善临床总有效率、NIHSS评分，血浆黏度的方面有一定优势，并以丹参川芎注射液、丹红注射液为推荐的治疗方案。但由于本研究受纳入文献均为中文文献，研究设计不够严谨，中医辨证可能产生用药偏差，个别干预措施样本量较小等的因素影响，今后尚需展开高质量、大样本、多中心的临床RCT研究作为进一步的佐证。