白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的危险因素分析及列线图预测模型的建立

倪 萍 黄国惠 蒲亚玲 蒲泳君 李 娇

四川省绵阳市中心医院皮肤科，四川绵阳，621000

白癜风为一种常见、多发的色素性皮肤病，一般临床表现为局部或者泛发的白色斑片，其主要分为寻常型和节段型，寻常型又包含散发型、局限型、肢端型及泛发型。其可发生于所有种族，世界范围内发病率约为1%[1,2]。各年龄段均可发生，且随着肤色越深其发病率随之增高[3]。近年来大量研究证实白癜风和自身免疫具有高度的相关性[4,5]，许多自身免疫性疾病患者(如斑秃、恶性贫血、甲亢、系统性红斑狼疮)的白癜风发病率明显高于一般人群，且白癜风患者血清中能够检测出多种自身抗体，包括抗胃壁细胞抗体、甲状腺抗体及抗核抗体[6,7]。白癜风病程发展较缓，且对治疗抵抗，伴有自行消退的特性，符合自身免疫疾病发病的规律[8]。同时糖皮质激素常用于白癜风的治疗，间接证实了白癜风的免疫发病机制[9]，以上研究均表明白癜风与自身免疫性疾病密切相关。自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD)是白癜风最常见的并发症，有相关文献报道其可能与白癜风患者的遗传家族史有关[10,11]。目前虽然证实了白癜风与自身免疫性甲状腺疾病高度相关性，然而关于白癜风患者进行自身免疫性甲状腺疾病风险的预测模型尚无权威文献报道。本研究拟探讨白癜风与自身免疫性甲状腺疾病现状及风险因素，并构建个性化的列线图预测模型，旨在为识别白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病高风险人群和制定预防策略提供一定的参考和依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究采取回顾性分析方法选取2017年2月至2019年1月我院皮肤科门诊收治的276例白癜风患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合2014年《白癜风诊疗共识》[12]中关于白癜风诊断的标准；(2)年龄≥18岁；(3)自身免疫性甲状腺疾病符合《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺疾病的实验室及辅助检查》[13]中关于自身免疫性甲状腺临床症状诊断标准。排除标准：(1)患者基本资料或者病历信息不全；(2)有精神病史或者无认知功能患者；(3)伴有严重心、肝、肾功能疾病。

1.2 研究方法 收集以往研究报道中的自身免疫性甲状腺疾病危险因素[14,15]，结合专家意见制定自身免疫性甲状腺疾病风险因素调查表，调查表内容包括：(1)一般临床资料包括年龄、性别、BMI、高血糖疾病史、高血脂疾病史、高血压疾病史、白癜风病程、白癜风类型、负性情绪、吸烟、是否合并晕痣、是否合并自身免疫性甲状腺病、是否合并甲状腺肿、是否合并甲状腺肿瘤及是否处于活动期。(2)遗传家族史资料包括是否有白癜风及其他自身免疫性疾病家族史(如胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、慢性萎缩性胃炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征等)。(3)收集患者治疗期间正性负性情绪量表 (PANAS)评分[16]作为负性情绪的评价标准，该量表由20个形容词组成,包括正性情感词和负性情感词各10个,采用1“完全没有 ”到5 “非常强”评分。正性、负性情感量表的内部一致性系数分别是0.85和0.83。本文用正性情感词表的得分作为受试者的积极心境水平测度值,得分越高表明积极心境水平越高。在本研究中积极心境问卷的内部一致性系数为0.87。

1.3 统计学方法 本研究所有试验数据均采用SPSS 20.0进行统计分析，其中计量资料以(均值±标准差)表示，并采用t检验进行单因素分析；计数资料采用卡方检验进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。列线图采用R(R 3.5.3)软件包，应用rms程序包，建立列线图预测模型。同时应用caret程序包进行Bootstrap法重复抽样1000次做内部验证，采用rms程序包计算一致性指数(C-index)。采用ROCR及rms程序包作ROC曲线。

2 结果

2.1 白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病发生情况单因素分析 276例白癜风患者中，男119例，女127例，年龄18～68岁，平均年龄为(27.12±5.26)岁。其中伴发自身免疫性甲状腺疾病患者49例，无自身免疫性甲状腺疾病患者227例。两组年龄、性别、BMI、高血脂、高血压、是否合并晕痣、是否处于活动期、是否有白癜风家族史及是否有甲状腺肿和甲状腺肿瘤家族史均无统计学差异(P>0.05)。两组高血糖、白癜风病程、白癜风类型、负性情绪、吸烟、自身免疫性甲状腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病危险因素的二元Logistic回归分析 根据发生自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD)与未发生AITD组一般基本信息资料及遗传家族史相关资料对比结果，对高血糖、白癜风病程、白癜风类型、负性情绪、吸烟、自身免疫性甲状腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史等危险因素进行二元Logistic回归分析，发现高血糖、白癜风病程、白癜风类型、负性情绪、吸烟、自身免疫性甲状腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史为白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的独立危险因素，具有统计学差异(P<0.05),均与白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病高度相关。

2.3 预测白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的列线图风险模型的建立及验证 基于高血糖、白癜风病程、白癜风类型、负性情绪、吸烟、自身免疫性甲状腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史等7项因素是白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的独立危险因素，建立预测白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的列线图模型，此模型中，高血糖为80分，白癜风病程为85分，白癜风类型为80分，负性情绪为100分，吸烟为45分，自身免疫性甲状腺病家族史为50分，其他自身免疫性疾病家族史为85分，列线图模型相应评分增加，相对应的白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病发生风险上升(图1)。并对该模型进行验证，具体如图2，预测值同实测值基本一致，说明本研究的列线图预测模型具有较好的预测能力。同时本研究使用Bootstrap内部验证法对白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的列线图模型进行验证，C-index指数高达0.857(95%CI：0.829～0.885)，见图3，说明本研究列线图模型具有良好的精准度和区分度。

表1 白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病发生情况单因素分析

图1 预测白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的列线图风险模型的建立

图2 列线图模型预测白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病风险的验证

图3 列线图模型预测白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的ROC曲线

表2 白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病危险因素的二元Logistic回归分析

3 讨论

3.1 白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的影响因素分析 白癜风是由于获得性色素脱失所致的一类疾病，然而造成黑素细胞破坏的细胞分子水平机制暂未明确。大多数研究结果显示其可能与免疫异常有关，特别是细胞免疫，自体表皮移植及黑素细胞的培养成功，提高了白癜风治愈率就是很好的证明[17]。近年来权威流统学研究表明，大部分白癜风患者会并发一些自身免疫性疾病，尤其是自身免疫性甲状腺疾病[18]。本研究白癜风患者中自身免疫性甲状腺疾病发病率高达17.75%，与文献报道的15%～25%一致[19]。本研究中发现高血糖为白癜风并发AITD的危险因素，邹婧等[20]通过研究糖尿病和AITD相关性发现，糖尿病为AITD的独立危险因素，且AITD能够影响到糖尿病患者血糖的控制，与本研究结果一致。张久丹等[21]通过分析白癜风合并AITD的临床特征发现，血清甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平同白癜风患者的病程具有明显相关性，病程越长，其血清TPOAb抗体阳性率越高，进一步证实了本研究中白癜风病程为AITD的独立危险因素。同时本研究中寻常型白癜风患者并发AITD的概率更高，据研究报道可能是由于节段型同寻常型的发病机制不同，造成寻常型更容易并发自身免疫性疾病[22]。吸烟和负性情绪也作为本研究中白癜风合并AITD独立危险因子，相关研究表明香烟中的氰化物能够影响甲状腺摄取碘且能够加速排碘,进一步造成甲状腺激素合成的减少，且香烟中的尼古丁能够促进交感兴奋作用使甲状腺增大[23],影响其功能的自主性。负性情绪会造成神经内分泌的调节紊乱，降低机体的免疫能力，已在研究中证实长期的负性情绪同高血压、癌症、消化系统疾病及心血管疾病高度相关[24]。本研究同时对白癜风患者的遗传家族史做了统计，发现有自身免疫性疾病家族史的白癜风患者发生AITD的风险明显增高，提示在评估白癜风患者并发AITD风险时，要充分考虑到自身免疫性疾病家族史。

3.2 白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的列线图模型建立及应用价值 本研究建立预测白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病发生风险的列线图模型，经H-L拟合优度检验及ROC曲线分析表明，该预测模型具有较好的区分度和校准度。在临床应用中，护理人员可将风险因素对应的分数相加得出总分，通过总分得出自身免疫性甲状腺疾病发生风险。这一工具的应用有助于临床医护人员依据患者各个危险因素的不同水平对患者的自身免疫性甲状腺疾病风险进行动态评估，并依此实施更有针对性的干预措施：如增强对糖尿病患者的血糖水平控制，对白癜风病程较长、节段型白癜风、以及有自身免疫性甲状腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史患者要给予足够的重视，加强白癜风患者的心理护理，督促患者戒烟。

综上所述，对白癜风患者结合高血糖、白癜风病程、白癜风类型、负性情绪、吸烟、自身免疫性甲状腺病家族史及其他自身免疫性疾病家族史等因素综合评估白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的发生率，能够提高对白癜风并发自身免疫性甲状腺疾病的诊断效能，具有较高的临床应用价值，值得进一步推广使用。