特应性皮炎如何导致儿童哮喘？

杨永仕，孙劲旅

“过敏进程”的概念是基于对过敏性疾病症状的进展和/或多种共患病的临床观察，主要从特应性皮炎(AD)到食物过敏(FA)、哮喘和/或过敏性鼻炎(AR)。虽然只有一小部分AD患儿会出现其他3种过敏症状，但很明显，AD对随后发展出现的FA和哮喘具有很强的危害性[1]。皮肤屏障功能障碍和肺上皮屏障功能障碍可能是引起AD和哮喘的原因，但关于AD如何导致儿童哮喘的机制目前仍不完全清楚。

据报道，全世界约40%的幼儿至少有1次哮喘发作，如喘息。在这些幼儿喘息中，70%的幼儿在6岁时没有喘息(暂时性早期喘息)，而其余30%在6岁时仍有持续喘息(持续性喘息)，并被诊断为哮喘[1]。4次及以上的喘息发作、父母有哮喘病史(遗传易感性)、吸入性过敏原IgE阳性和AD等可能是持续性喘息的危险因素[1-2]。

一项前瞻性研究表明，无论病毒类型如何，每一次伴有喘息的病毒性下呼吸道感染(LRI)都会使哮喘的风险增加约1.5倍[3]。大约80%的哮喘患儿1岁之前在呼吸道合胞病毒(RSV)或鼻病毒(RV)感染期间首先出现了喘息。值得注意的是，RSV和RV是大多数儿童普通感冒[上呼吸道感染(URI)]的原因，而有报道提示婴儿期多次URI是儿童出现哮喘的保护性因素[1]。这些病毒一方面可以导致URI并可保护儿童免受哮喘，另一方面却可能会导致LRI伴喘息。那么，在病毒性LRI期间，AD是如何导致儿童哮喘的呢？

许多研究表明，哮喘患者抗病毒干扰素(IFN)的产生受损。在抗病毒IFN产生受损的儿童中，病毒感染的鼻上皮细胞释放RV或RSV，并传播到下呼吸道，导致坏死细胞死亡，释放活性IL-33，从而导致2型炎症[1]。抗病毒IFN的另一个重要作用是直接抑制Th2细胞和2型固有淋巴细胞(ILC2)增殖和T2细胞因子的产生[1]。导致抗病毒IFN产生受损的最重要机制之一是浆细胞样树突状细胞(pDC)表面上的IgE分子交联，而pDC是病毒暴露时IFN-α的主要来源。据报道，用抗IgE单抗(奥马珠单抗)治疗重度哮喘患者可从pDC中去除细胞表面IgE分子并恢复抗病毒IFN的产生[4]。T2相关分子(IgE，IL-4 / IL-13，IL-33)可能参与抑制抗病毒IFN的产生，而这些分子在AD患者中以疾病严重程度依赖的方式上调[1]。据报道，AD患者血清IL-33水平较高，且IL-33水平与病情严重程度相关。IL-4和IL-13在暴露于IL-33时从ILC2释放，在暴露于过敏原时从Th2细胞释放，在暴露于IL-33和/或过敏原时通过IgE从肥大细胞释放[1]。pDCs可能被AD衍生的IgE致敏，而抗病毒IFN的产生可能在幼儿初发喘息前受到损害[1]。另一项研究显示，患有AD的成年人体外和/或全身病毒/细菌感染的增加也进一步提供了支持[5]。AD患儿的皮肤屏障功能障碍可导致抓挠皮肤、金黄色葡萄球菌感染、刺激性物质和过敏原侵入，以及皮肤炎症加剧。AD依赖的IL-33和IL-4/IL-13以及pDC上IgE的交联抑制抗病毒IFN的产生，这反过来使病毒性LRI伴喘鸣的患儿更有可能逐步发展为哮喘[1-2,6]。

基于以上理论，研究者提出了预防从AD进展为哮喘的防治策略。首先，通过全身性保湿剂的使用和“主动”治疗方案对AD进行一级和二级预防和治疗。此外，使用诸如抗IL-4Rα单抗或抗IL-33单抗之类的生物制剂阻断T2细胞因子和IL-33依赖的IFN抑制可能是有效的。