沙库巴曲/缬沙坦的抗心律失常与致心律失常作用研究进展

陈小根 金春娜 项美香

心力衰竭（简称心衰）是各种心血管疾病的严重阶段和晚期阶段。随着心衰机制研究的进展，针对心衰发病机制的“金三角”药物治疗，即血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensinⅡreceptor blockage，ACEI/ARB）、β 受体阻滞剂、螺内酯，显著改善了心衰患者的生存预后，但其病死率仍然居高不下，5年病死率甚至高于恶性肿瘤[1]。美国的流行病学调查显示，随着人口的老龄化和心血管疾病发病率的不断增加，心衰的发病率在美国持续上升，2009至2012年，大约有570万成年人（＞20岁）罹患心衰，然而从2011至2014年，美国成年心衰患者增加至650万[2]。近几年流行病学资料显示，我国现有心衰患者450万，患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%，总体发病率为0.7‰～0.9‰[1]，每年新发心衰患者约50万例，5年病死率高达50%[3]。同时心衰患者出现致命性的室性心动过速、心室颤动及心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）的风险高，据估计射血分数降低的心衰（heart failure reduced ejection fraction，HFrEF）患者中 40%死于室性心律失常引起的SCD。心衰患者出现心律失常的病理生理机制复杂，主要包括：（1）心肌肥大、心肌缺血、心肌纤维化及瘢痕形成；（2）电生理变化，包括钙稳态、复极的失调及缝隙连接重塑；（3）交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）持续激活及内皮素作用[4]。

心衰的治疗药物中，β受体阻滞剂、螺内酯被证实能显著降低病死率和减少SCD，而襻利尿剂、ACEI均无减少猝死的作用[5]。PARADIGM研究表明沙库巴曲/缬沙坦（LCZ696）较ACEI可进一步降低心衰再入院率及心血管病死率，而降低病死率最主要的原因是减少了SCD的发生，因此提示LCZ69可能具有降低心衰患者SCD的作用；另有研究显示LCZ696较ACEI/ARB，减少了心衰患者的非持续性室性心动过速和室性期前收缩的负荷[6]。基于这些证据，推测LCZ696可能具有抗心律失常作用。然而也有报道指出，LCZ696治疗的开始阶段可出现室性心动过速，撤药后快速性心律失常得到控制，据此推测LCZ696使用早期可能存在致心律失常作用。

1 抗心律失常作用

PARADIGM研究是LCZ696的里程牌式研究，共入组了8 442例HFrEF的患者，所有患者被随机分为LCZ696组和依那普利组，主要终点事件是心衰再入院及心血管死亡。结果表明与依那普利组相比，LCZ696组减少了20%的主要终点事件，而这主要归功于减少了20%的SCD及21%的心功能恶化导致的死亡。考虑到PARADIGM-HF试验中的绝大多数患者同时接受了基于指南的最佳药物治疗，本项研究获得的结果更令人信服。同时该研究仅有15%的患者植入了埋藏式心律转复除颤器（implantable cardiovertor-defibrillator，ICD），在有或无植入ICD的两组患者中LCZ696对降低SCD的作用没有显著差异[7-8]。在临床研究中，SCD通常被定义为急性症状发作后有目击者情况下1h内或没有目击者情况下24h内或因心脏骤停复苏后的意外死亡[9]。很多事件均可能导致SCD，以往的临床数据显示引起SCD的最主要原因是快速性室性心律失常。有研究对临床上诊断为SCD并植入ICD的患者进行检测，发现约2/3的患者发生了快速性室性心律失常[10]；此外，美国穿戴式心脏除颤仪的国家注册中心研究数据发现近80%的SCD与室性心律失常有关[11]。

心脏电子设备的植入为研究LCZ696对心律失常的影响提供了可靠的数据。比利时的Martens等[12]对151例具有植入ICD/心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）的 HFrEF 患者从 ACEI/ARB转换为LCZ696治疗，并进行远程心电监测。该研究显示LCZ696治疗显著降低心衰患者心室颤动/心室扑动负荷、正确装置治疗、非持续性室性心动过速（non sustained ventricular tachycardia，NSVT）、室性期前收缩（premature ventricular complexes，PVCs）负荷（均P＜0.001），但对心房颤动负荷没有影响；心室逆向重构程度与NSVT和PVCs负荷呈负相关（均P＜0.05），提示LCZ696的抗心律失常作用可能与心室逆向重构有关[12]。De Diego等[13]2017发表于European Heart Journal的一项观察性研究也得出了类似的结论，该研究对40例植入ICD/CRTD的心衰患者进行了LCZ696治疗前后各3个月的家庭心电监测。LCZ696治疗前，2例患者出现了恰当的电击治疗，所有患者共出现了92次NSVT、（71±52）PVCs/h；LCZ696 治疗后 3 个月随访期内，无ICD治疗事件发生，NSVT及PVCs负荷均显著减少（均P＜0.05）；CRTD患者室性心律失常的减少程度与双心室起搏比例呈正相关（P＜0.05，n=20），而心房颤动、心房扑动负荷则没有统计学差异[13]。De Diego等[14]2018年发表于Heart Rhythm的另一项类似研究也支持LCZ696有抗心律失常作用，该研究纳入了120例植入ICD/CRTD的心衰患者，同时使用了β受体阻滞、盐皮质激素受体拮抗剂，观察期为使用前后各连续9个月，结果显示相对于ACEI/ARB组，LCZ696组显著减少ICD电击次数，LCZ696组共发生了1次恰当放电及1次误放电，而ACEI/ARB组却发生了8次恰当放电及3次误放电；同样地，LCZ696显著减少了持续性室性心动过速、NSVT、PVCs的发生率（均P＜0.05），并增加了双心室起搏的比例（P＜0.02）。

LCZ696减少室性心律失常的机制仍不清楚。Li-We等[15]用动物实验提示LCZ696抗心律失常机制可能与改善心室重构有关。该实验将兔子分为对照组、心衰组、心衰治疗组（LCZ696），结果发现相对于对照组，心衰组和治疗组均出现显著的心肌纤维化；心衰组心房、心室有效不应期延长及钙通道蛋白改变，但治疗组上述指标均正常；且心衰组更容易诱发心房颤动、心室颤动[15]。还有一项2017年发表于Heart Rhythm的动物实验也提示LCZ696抗心律失常作用可能与心室逆向重构有关，该研究显示LCZ696治疗组心衰患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）改善，诱发快速性室性心律失常的敏感性，并使下调的K+通道蛋白恢复正常，而依那普利组上述指标无变化[16]。同时也有临床研究探索LCZ696抗心律失常的机制，2019年Valentim Gon alves等[17]开展了第1个LCZ 696治疗后心电图变化的前瞻性临床研究。该研究入组了42例经优化药物、辅助装置治疗后LVEF仍低于40%的慢性心衰患者，观察LCZ696治疗前后心电图及机械分离指数的变化，采用QRS和QTc持续时间来评估心肌逆向重塑的程度，并采用心脏多普勒超声左心室总体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）评估机械分离指数。结果表明LCZ696能显著降低 QTc（451.9ms比 426.0ms，P＜0.001）、QRS 宽度（125.1ms比 120.8ms，P=0.033）及机械分离指数（88.4ms比 78.1ms，P=0.036）。虽然 ACEI改善心室重构，但并没有减少SCD的发生率，这一结果表明逆向重塑过程可能无法完全解释LCZ696在抗心律失常中的作用，可能与抑制脑啡肽酶对内源性血管活性肽的降解有关。

然而，El-Battrawy等[18]发表的一项系统性长期随访研究却显示LCZ696在心衰治疗中并无减少快速性室性心律失常的作用。研究获取了127例植入心脏电子装置的心衰患者的电生理监测数据，在为期12个月的随访中发现室性心律失常逐步增加，心室颤动从27.6%上升至29.3%，室性心动过速从12%上升至13.8%，阵发性室性心动过速从26.6%上升至33.3%；根据缺血性和非缺血性心肌病对所有患者进行亚组分析，结果显示非缺血性心肌病患者的心律失常事件在使用LCZ696前后相似，而缺血性心肌病患者在使用LCZ696后心律失常事件发生率更高（11%比 37%，P=0.04）[18]。Dujka 等[19]在“2019世界心衰大会”上公布了一项单中心研究数据，结果支持LCZ696无减少恶性室性心律失常的作用。该研究通过起搏器程控系统分析了24例患者的心律事件，使用前共有15例患者出现心室颤动，其中7例使用后未监测到，8例使用前后均监测到，但有4例患者心室颤动只出现在使用后，差异无统计学意义，然而该研究随访人数较少，循证学依据有限[19]。Polymeropoulos等[20]公布于“2019 心衰会议”上的观察性研究同样支持LCZ696无抗心律失常作用，该研究共纳入了植入ICD的42例心衰患者。心电分析结果发现使用前后两组间心室颤动事件（P=0.776）、放电治疗（P=0.693）、超速抑制（P=0.558）差异均无统计学意义[20]。

2 致心律失常作用

临床上陆续有报道指出心衰患者使用LCZ696可出现室性心动过速电风暴。病例数最多的是Vicent等[21-22]2019年发表的两个西班牙心脏中心的观察型研究，该研究共纳入了218例LCZ696治疗的心衰患者，进行连续性随访，结果显示19例患者在使用LCZ696不久出现了室性心律失常，其中大部分（78.9%）在使用前6个月内未监测到严重室性心律失常，6例发生在第1个月，共有4例患者进行了电除颤；出现室性心律失常后14例患者停药，停药后除6例患者出现新发心律失常，其余8例患者心律失常均消失；进一步分析发现该19例患者均为心律失常的高风险患者，大部分为男性，其中17例植入ICD，出现室性心律失常的患者中除了LCZ696治疗外，其他治疗策略无调整，无其他诱发因素（如电解质紊乱、急性心肌缺血及心衰恶化等）。Okutucu等[23]报道的1例反复晕厥的HFrEF患者，4年前植入ICD，近3年无心律失常或心衰入院，LCZ696治疗1周后心电图提示室性期前收缩，ICD程控显示1周内出现3次心室颤动并进行了3次恰当除颤，同样也无其他诱发原因，停药后室性期前收缩消失，无心室颤动复发。此外Weir等[24-25]2019年报道了2例类似个案，但这2例患者主要考虑LCZ696与美西律合用后发生的多形性室性心动过速，停止同时使用这两种药物后心律失常得到控制。上述案例报道提示LCZ696使用短期内可能有致心律失常作用，鉴于观察性研究的局限性，且目前报道例数有限，因而不能得出直接的因果关系，但有些共同的特征值得重视：男性、既往出现过室性心律失常、射血分数低[26]。LCZ696治疗后短期内出现心律失常的确切机制不明，推测可能与分子或电生理机制有关，如瘢痕引起的折返或后期电位活动[27-28]。

Chiu等[29]在2018年报道了1例植入CRTD的HFrEF患者因ARB更换为LCZ696后出现心悸及T波过度感知，X线胸片未发现导线位置异常，超声心动图也未提示新的结构性异常及心室收缩功能的恶化，停药后心悸及T波过感知均消失，再次使用又出现心悸，遂停止使用LCZ696。T波超感应的确切机制尚不清楚，推测LCZ696可能具有利尿作用导致心脏容量减少，同时引起QT间期和T波形态出现细微变化。

3 展望

LCZ696作为新型的抗心衰药物，在2016年ESC心衰指南中，IA推荐在HFrEF和室性心律失常的患者中使用LCZ696以降低SCD的风险[30]。然而，在PARADIGM-HF研究中，其主要终点事件并不包含抗心律失常作用，该局限性降低了统计的可靠性，以及所观察到LCZ696降低SCD风险的准确性。此外，其抗心律失常及致心律失常相关研究报道均为观察性研究，纳入病例数有限，均不能证实LCZ696使用后对心律作用存在直接的因果关系，因此需要开展大规模多中心随机对照研究来证实，并探索其中的具体机制。鉴于LCZ696在降低病死率上的卓越表现，目前的临床实践更倾向于LCZ696对心衰患者具有稳定心脏电生理的作用；甚至有学者提出LCZ696的使用有望减少高风险ICD植入的数量[6]。但对于存在室性心律失常的高风险患者，临床上启动LCZ696需提高警惕并加强监测，比如院内启动时可加强心电监测、加强电解质管理，对于植入ICD/CRTD患者可行起搏器程控，如若证实出现新发的心律失常，可暂予撤药观察，择机再次启动。相信不久的将来，LCZ696在降低室性、室上性心律失常及SCD方面将有更多的研究进展，更好地指导临床实践[31]。