沙库巴曲/缬沙坦治疗慢性心力衰竭的疗效与安全性分析

徐小勇 孟香红 胡万英 蔡远翔 关海旺 巴艳娜 王日相

慢性心力衰竭为心脏结构或功能异常所引起一系列复杂的临床综合征，主要表现为呼吸困难、全身乏力和液体潴留等。根据射血分数分类，慢性心力衰竭分为射血分数下降型、射血分数保留型和射血分数中间值型。对射血分数下降型慢性心力衰竭，尽管临床上采用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂等药物改善患者预后，但仍有部分患者未取得满意的预后效果。沙库巴曲/缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，是最新研发出的心力衰竭治疗药物。国外临床研究显示，沙库巴曲/缬沙坦可以改善慢性心力衰竭患者症状、改善预后[1]。最新国内外心力衰竭指南均推荐其用于射血分数下降型心力衰竭的治疗。2017年，中国国家食品药品监督管理总局正式批准该药在中国上市，用于射血分数下降型心力衰竭患者的治疗。本研究对纳入的慢性心力衰竭患者给予沙库巴曲/缬沙坦治疗，观察其临床疗效和安全性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2017年9月至2018年9月在本院住院的心力衰竭患者192例，其中男147例，女45 例，年龄 25～86（62±14）岁；纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级54例，Ⅲ级120例，Ⅳ级15例；扩张型心肌病117例，缺血性心肌病33例，肥厚型心肌病扩张相6例，心肌致密化不全6例，瓣膜性心脏病6例，射血分数保留的心力衰竭18例。纳入标准：在本院接受沙库巴曲/缬沙坦治疗和随访的慢性心力衰竭患者。排除在沙库巴曲/缬沙坦治疗前1年内行心脏再同步化治疗的慢性心力衰竭患者6例，186例患者纳入最后分析。

1.2 方法

1.2.1 沙库巴曲/缬沙坦使用方法 沙库巴曲/缬沙坦（商品名：诺欣妥，诺华公司生产，批号：H20170362）有两种剂量，分别为100mg和50mg，其中靶剂量为200mg、2次/d。105例（56%）患者初始剂量为50mg、2次/d，随访中有15例患者增加到100mg、2 次 /d，3 例患者增加到 150mg、2 次 /d，3 例患者增加为200mg、2次/d；72例（39%）患者初始剂量为25mg、2次/d，随访中有6例患者增加到50mg、2次 /d，3例患者增加到早上 50mg，晚上25mg；9例（5%）患者初始剂量为12.5mg、2次 /d。患者若在服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），停用后至少36h开始应用沙库巴曲/缬沙坦；若在服用ARB，则停药次日转换成沙库巴曲/缬沙坦；若未在服用ACEI或ARB，则根据血压、肝肾功能情况决定是否启用沙库巴曲/缬沙坦治疗。

1.2.2 观察指标 观察患者服用沙库巴曲/缬沙坦前后症状、住院次数、左心室重构、血压、心率、肾功能、血钾等指标的变化。数据来源包括门诊、住院病历信息，药房处方信息，所有检查化验结果和电话随访数据。沙库巴曲/缬沙坦起始时间是患者第1次服用该药的时间。

1.2.3 相关定义 心力衰竭住院指心力衰竭症状恶化，出现2个以上充血性心力衰竭症状或体征，需要使用静脉利尿剂而住院。治疗时间窗指自沙库巴曲/缬沙坦启用到最后一次随访的时间间隔。治疗前心力衰竭住院次数指沙库巴曲/缬沙坦启用前，与治疗时间窗相等随访期内患者因心力衰竭住院的次数。不良反应包括血管性水肿、高血钾、症状性低血压、肾功能损害、咳嗽等。

1.2.4 前件-事件分析 患者启用沙库巴曲/缬沙坦后，与启用前一样，在门诊常规随访，每次随访时间为2～4周。每次随访，接诊医生根据患者的症状和体征进行药物优化治疗。本文回顾性分析未设对照组，笔者使用经过验证的前件-事件分析将患者本身作为对照[2]。在分析中，患者在使用沙库巴曲/缬沙坦前后的潜在暴露、时间相同。以患者原本的状态作为对照进行纵向分析，比较沙库巴曲/缬沙坦使用前后相同时间窗内患者住院次数的差异。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件，计量资料以表示，如正态分布，组间比较采用配对t检验，非正态分布则采用非参数检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者启用沙库巴曲/缬沙坦治疗前后心力衰竭药物使用情况 见表1。

由表1可见，除ACEI和ARB转换为沙库巴曲/缬沙坦外，其他药物日平均剂量在沙库巴曲/缬沙坦治疗前后使用差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 沙库巴曲/缬沙坦治疗前后患者各项指标比较 见表2。

由表2可见，接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后，随访（32±24）d，患者心力衰竭症状明显改善，NYHA分级降低（P＜0.01），改善明显的患者有12例，纽约心功能分级从Ⅲ级降至Ⅰ级。

接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后，平均随访（142±97）d，患者住院次数较用药前明显减少（P＜0.01）。用药前心力衰竭住院患者138例（74%），其中住院1次123例，住院2次15例。在相同时间窗内，服用沙库巴曲/缬沙坦后因心力衰竭住院患者63例（33%），其中1次住院48例，2次住院15例。

随访中位数196d，共132例患者复查了超声心动图，服用沙库巴曲/缬沙坦后左心室射血分数（LVEF）提高；左心室舒张末期内径（LVEDd）缩短；左心室收缩末期内径缩短（P＜0.05或0.01）。

2.3 不良反应评估 186例接受沙库巴曲/缬沙坦治疗患者，18例（9.7%）患者在随访期间因不良反应停药。其中3例患者因无症状性低血压停药，3例患者服药后感头晕停药，3例服药后感全身不适而停药；9例慢性肾脏病患者中3例出现高血钾停药，3例因肾功能下降停药，另3例因心力衰竭症状恶化停药。初始剂量为50mg、2次/d的患者中，有24例因为症状性低血压剂量减半；初始剂量为25mg、2次/d的患者中，6例患者因为症状性低血压减量。另有21例患者因为药物费用高停药。

3 讨论

沙库巴曲/缬沙坦是首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂。2014年，《新英格兰杂志》刊发了关于沙库巴曲/缬沙坦和依那普利对比治疗心力衰竭的PARADIGM-HF试验[1]，该试验是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，共纳入8 442例LVEF≤0.4的患者。所有患者随机接受沙库巴曲/缬沙坦200mg、2次/d或依那普利10mg、2次/d进行治疗。随访27个月，结果显示，沙库巴曲/缬沙坦组的主要终点事件，包括心血管死亡、因心力衰竭住院、全因死亡等均优于依那普利组；次要终点事件，包括心力衰竭和体力限制也有明显改善。研究认为，沙库巴曲/缬沙坦临床最常见的不良反应包括肾功能损害、高钾血症、咳嗽等，但发生率都极低，耐受性良好。相比依那普利，沙库巴曲/缬沙坦治疗组症状性低血压发生率更高，但因低血压停药的比例并未增加。2016年欧洲心脏病学会（ESC）和2017年美国心脏病学会（AHA）的心力衰竭指南均对沙库巴曲/缬沙坦的使用作了Ⅰ类推荐[3-4]。AHA指南推荐对所有NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、可耐受ACEI/ARB治疗的射血分数下降型慢性心力衰竭患者更换为沙库巴曲/缬沙坦治疗（Ⅰ，A）[3]。

本文探讨了我院使用沙库巴曲/缬沙坦治疗心力衰竭的初步经验。结果显示，沙库巴曲/缬沙坦可快速改善患者心力衰竭症状，降低NYHA心功能分级，随访（32±24）d平均降低0.68。这一结果与Marta Ka u na-Oleksy等[5]的研究结果基本一致（心功能分级平均降低0.7）。此外，随访还发现沙库巴曲/缬沙坦还可显著降低患者因心力衰竭住院的次数和比例，这一结果高于美国Antol等[6]的报道，他们对200例患者进行纵向对比分析显示，与治疗前相比，接受沙库巴曲/缬沙坦治疗后，在相同时间窗内，住院患者比例从27.5%减少至17.0%。在本研究中使用沙库巴曲/缬沙坦治疗的186例患者耐受性均较佳，未发现明显的药物不良反应。在随访期间，舒张压和收缩压虽有下降，但不明显。心率、肾功能和血钾均无明显改变。

本研究表明，沙库巴曲/缬沙坦不仅可以改善NYHA心功能分级、降低患者因心力衰竭住院次数，还能进一步改善心室重构。本研究接受沙库巴曲/缬沙坦治疗的患者，随访196d，132例复查了心脏彩超，LVEF提高，LVEDd、LVESd均缩短，这一结果与Martens等[7]最近开展的一项前瞻性单中心单盲研究结果一致。他们对入选NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、LVEF＜0.35的心力衰竭患者，由最优剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂改换沙库巴曲/缬沙坦治疗后，随访中位数为118d，发现LVEF由0.30±0.06上升到0.35±0.06（P＜0.01），左心室舒张末期容积由（206±71）ml缩小至（197±72）ml（P＜0.05），左心室收缩末期容积由（147±57）ml缩小至（129±55）ml（P＜0.01）。

按照沙库巴曲/缬沙坦的产品特征，对能耐受高剂量ACEI/ARB，肝肾功能正常，收缩压＞110mmHg的患者，推荐初始剂量为每次100mg、2次/d。在本研究中，我们更倾向以更低的剂量起始，这与本研究中患者疾病更重以及我们对新药不良反应的担心有关。本研究105例（56%）患者起始剂量为每次 50mg、2次 /d；72例（39%）患者起始剂量为每次25mg、2次/d；9例（5%）患者起始剂量为每次 12.5mg、2次 /d。Vardeny等[8]进行的一项PARA-DIGM-HF回顾性研究显示，低剂量的沙库巴曲/缬沙坦相比低剂量的依那普利，同样能使心力衰竭患者获益。这就解释了为什么我们如此低的起始剂量仍有较理想的心脏获益。同样Pieter Martens等[9]进行的真实世界研究也显示，服用低剂量沙库巴曲/缬沙坦后，在相同时间窗内，患者住院比例从25.37%降低至11.44%（P＜0.01）。

脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶，会降解内源性血管活性肽，包括利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素。脑啡肽酶抑制剂会增加这些物质的水平。使用沙库巴曲/缬沙坦后，体内内源性脑钠肽升高，血清脑钠肽（BNP）水平会升高，目前所用检测BNP的方法均会受到一定影响[10]，所以随访中未常规复测BNP。N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）并不是脑啡肽酶的底物，NT-proBNP水平降低，能反映心功能改善。本院在本研究进行时还没有NT-proBNP检测项目，所以患者在接受沙库巴曲/缬沙坦治疗前后均未检测NT-proBNP。

本研究的缺陷在于，这是一个回顾性分析，患者在使用沙库巴曲/缬沙坦前后未行6min步行试验，也未进行心力衰竭生活质量量表评估。

综上所述，沙库巴曲/缬沙坦可以在短时间内改善慢性心力衰竭患者临床状态、心功能以及生活质量，减少其住院次数，还能进一步改善左心室重构，也具有良好的安全性，值得在临床普及推广。