立体定向放疗在晚期NSCLC伴寡转移的应用

施润君

（苏州市立医院肿瘤放疗科，江苏 苏州 215001）

1 前言

肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。由于其较高的隐匿性，约2/3的非小细胞肺癌（NSCLC）在初诊时即为晚期（Ⅳ期）。对于这一类患者，传统治疗方案是以化疗为主的全身系统性治疗，但总体获益不大，中位生存时间仅10 个月左右[1]。第八版美国癌症联合委员会（AJCC）分期将Ⅳ期NSCLC进行了细化，将单一胸外转移至1 个器官归为M1b（ⅣA期），而多发胸外转移至1 个或多个器官归为M1c（ⅣB期）[2]。新版分期提高了对疾病预后评估的准确性，有助于精准指导治疗；尤其是伴有寡转移的晚期NSCLC，对原发灶及寡转移灶进行积极的根治性治疗，可增加临床获益。

手术曾经是局部治疗的唯一手段。近年来，颅内立体定向放射外科手术技术的推进使得高剂量的消融放射治疗成为与手术切除疗效相当的局部治疗方式；而影像摄片、治疗实施、放疗摆位等技术的发展更是为颅外立体定向放疗（SBRT）的成功开展奠定了基础[3]。另外，与外科手术相比，SBRT还具有非侵入性、耐受性好、全身治疗干扰少等优势。

本文将分别叙述SBRT在治疗NSCLC伴颅内、肺、肝、肾上腺等寡转移灶的现状，较为全面地介绍目前SBRT在晚期NSCLC伴寡转移的应用。

2 SBRT治疗寡转移灶的应用

2.1 寡转移的定义 “寡转移”这一概念最早由Weichselbaum和Hellman[4]提出，用于描述肿瘤由局限期向广泛期发展的过渡阶段。他们认为，转移性疾病发生发展的过程是逐步展开的，对于包含寡转移在内的局限性疾病应积极治疗。目前关于寡转移的定义并没有完全统一的结论，一般认为转移灶数目≤5 个（同一器官转移灶≤3 个）为寡转移[5]；临床上常见于以下三种情况：1.在初诊6 个月内发现5 个或以下的转移灶[2]；2.初诊时为广泛转移（转移病灶大于5 个），经系统性治疗后残留可见病灶为5个或以下[6]；3.患者经治疗稳定后疾病进展存在5 个或以下复发转移灶[7]。

2.2 SBRT治疗颅内寡转移灶 脑转移在NSCLC中具有较高的发生率，为30%～50%。一般认为，发生脑转移提示疾病预后不佳。一项包含1 888 例NSCLC伴脑转移患者的临床研究证实，年龄＜60岁、KPS≥70、脑转移灶数目1～3 个等因素提示较好的预后水平[8]。2004年RTOG9508临床研究[9]报道，对于脑转移数目为1～3 个肺癌患者，立体定向放射外科（SRS）联合全颅放疗（WBRT）较单纯全颅放疗可显著提高其总生存（OS）；这在一定程度上奠定了SRS在治疗颅内寡转移的地位。对于初治的NSCLC伴颅内寡转移患者，胸部原发灶根治性放疗联合颅内转移灶SRS可取得较好的预后。一项包含42 例患者的临床试验结果显示，胸部根治性放疗联合颅内寡转移灶SRS较单纯颅内病灶SRS可获得更好的中位生存时间和5 年总生存率（26.4 个月 vs 13.1 个月，34.6% vs 0%）；是否行胸部根治性放疗也成为影响M1b期NSCLC伴颅内寡转移的重要预后因素[10]。

2.3 SBRT治疗肺内寡转移灶 对于可以手术切除的早期NSCLC，当SBRT的生物等效剂量（BED）达到100 Gy时，其局控率可以与外科手术持平[11]。De Rose等[12]对60 例肺内寡转移灶接受SBRT治疗的患者进行了回顾性分析，治疗阶段对小于2 cm的周围型转移灶予以60 Gy/3 F的剂量，2～5 cm的周围型转移灶予以48 Gy/4 F的剂量，中央型转移灶予以60 Gy/8 F的剂量（BED均大于100 Gy），结果显示其2年局控率可达88.9%，1 年和2 年的OS分别为94.5%和74.6%。PET-CT可以提高肿瘤分期的准确性，当PET-CT与SBRT联合用于NSCLC肺内寡转移灶的治疗时，其1 年和2 年的OS较非PET-CT辅助下的SBRT可得到提升（分别82.7% vs 72.8%和64.8% vs 52.6%，P＝0.012）[13]。另外，治疗前患者的KPS评分、转移灶最大径、原发灶的组织类型、转移灶数目以及原发灶确诊到SBRT治疗的时间间隔对最终的OS也具有较大影响[14]。

2.4 SBRT治疗肝寡转移灶 NSCLC出现肝转移，尤其是肝寡转移，在临床上并不常见。但是，当NSCLC发生肝转移时，意味着疾病较发生其他部位转移预后更差[15]。Ahmed等[16]通过肿瘤放射敏感性多基因表达指数（RSI）这一参数对不同原发灶的肝转移灶进行了评估，结果显示来源于NSCLC的肝转移灶属于中等放射敏感（平均RSI为0.31）。Rusthoven等[17]开展了一项包含47 例不同类型肿瘤（肺癌10 例）伴1～3 个肝转移灶的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验，分别对肝转移灶进行36 Gy/3 F至60 Gy/3 F的剂量照射。结果显示SBRT后2 年的局控率达92%，其中病灶最长径小于3 cm组其2 年局控率可达100%；总体的平均生存时间为20.5 个月，仅1例患者出现3级以上治疗相关不良反应。而在一项包含474 例患者、623 个肝转移灶的临床研究中，当将最高等中心BED提高至150 Gy以上时，受照部位的1 年及2 年局控率可分别提升至83%和70%[18]；但是在这项研究中原发灶以结直肠癌和乳腺癌为主。目前，SBRT治疗肝寡转移灶可提高疾病局控率并有望提高OS这一结论已得到证实；但是其中NSCLC相关的数据较少，需进一步研究明确。

2.5 SBRT治疗肾上腺寡转移灶 肾上腺是NSCLC较为常见的转移部位，一般以肾上腺外科手术切除为主要治疗方式。近年来，随着放疗技术的提高，以SBRT作为肾上腺寡转移根治方式的相关报道层出不穷。Chawla等[19]报道了首个SBRT用于治疗肾上腺转移的大型临床研究，共纳入30 例肺癌伴肾上腺转移病例；肾上腺转移灶受照剂量从16 Gy/4 F至50 Gy/10 F，平均剂量为40 Gy。30 例患者中，1例完全缓解（CR），15 例部分缓解（PR），4 例疾病稳定（SD），10 例最终局部治疗失败；1 年局控率为55%，1 年及2 年OS分别为44%和25%；所有患者均未发生2级及以上治疗相关不良反应。Celik等[20]则将SBRT剂量统一为42 Gy/6 F用于治疗NSCLC的肾上腺寡转移，结果显示：1 年和2 年的局控率分别为60%和46.6%；发生NSCLC异时性肾上腺转移较同时性转移可获得更好的生存预后（2 年OS：91.2% vs 42.8%）。根据现有的研究结果可知：与有创的外科手术相比，SBRT用于治疗NSCLC的肾上腺寡转移具有较高的有效性及安全性。后期可通过扩大临床样本量、设计前瞻性研究等方式进一步明确SBRT在治疗肾上腺寡转移的剂量分布及疗效。

3 总结

一般认为，Ⅳ期NSCLC总体预后较差。但是，对于转移灶数目有限（1～5 个）的Ⅳ期NSCLC亚组患者，原发灶及转移灶进行积极的根治性治疗仍有机会使其获得长期生存。对于这一类患者，SBRT是可以获得长期局部病灶控制并有望获得长期生存的有效治疗选择。尽管目前寡转移灶SBRT治疗中发生严重不良反应的病例仍为少数，但是临床应用时仍应注意患者的筛选，使临床获益最大化。