含阿莫西林的四联方案根除幽门螺杆菌的疗效及安全性初步评价

倪益玲，陈冰心，冯 璜，陈卫昌

（苏州大学附属第一医院消化内科，江苏 苏州 215006）

幽门螺杆菌是一种定植于胃内的革兰染色阴性细菌，我国目前的幽门螺杆菌感染率为40%～60%，多数地区人群感染率在50%以上。感染幽门螺杆菌可导致多种疾病的发生，如消化性溃疡、胃腺癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等。幽门螺杆菌感染是我国胃癌的主要病因，根除幽门螺杆菌可降低我国的胃癌发生风险，有效预防胃癌[1]，因此准确的诊断和有效的治疗幽门螺杆菌感染是改善病人临床结局的重要方法。

第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告推荐的7种铋剂四联方案中有5种方案包含阿莫西林[2]，阿莫西林是目前根除方案中最常使用的抗生素之一，也是根除幽门螺杆菌的首选抗生素。但目前含阿莫西林的方案与不含阿莫西林的方案对比研究较少，因此本研究通过比较含阿莫西林方案与不含阿莫西林方案的根除率及不良反应发生率来评价含阿莫西林的方案是否更具有优势，即在无青霉素过敏史的情况下，是否应该优先选择含阿莫西林的根除方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2019年8月—2020年1月在苏州大学附属第一医院幽门螺杆菌专病门诊连续纳入幽门螺杆菌感染的患者，患者纳入标准如下：(1)年龄18 岁及以上；(2)以下任意一种方法诊断的幽门螺杆菌感染：①快速尿素酶试验，②组织切片染色镜检，③尿素呼气试验，④粪便抗原检测；(3)首次接受根除治疗；(4)无青霉素过敏史；(5)对根除方案知情同意。排除标准：(1)对方案中任意一种治疗药物过敏；(2)计划怀孕、怀孕或哺乳的女性患者；(3)患有可能会干扰治疗的疾病：如肝病、肾脏疾病、心血管疾病、肺病、代谢性疾病、精神性疾病、恶性肿瘤等；(4)酗酒。按上述标准共纳入患者159 例，A组纳入78 例，其中5 例未完成治疗，B组纳入81例，其中7 例未完成治疗。

1.2 研究方法 签署知情同意书后患者被随机分配接受以下两种治疗方法之一，A组为艾司奥美拉唑镁肠溶片（阿斯利康制药有限公司）20 mg bid＋枸橼酸铋钾胶囊（丽珠集团丽珠制药厂）220 mg bid＋阿莫西林胶囊（华北制药股份有限公司）1 g bid＋克拉霉素缓释片（江苏恒瑞医药股份有限公司）500 mg bid，B组为艾司奥美拉唑镁肠溶片20 mg bid＋枸橼酸铋钾胶囊220 mg bid＋克拉霉素缓释片500 mg bid+替硝唑片（广东彼迪药业有限公司）500 mg bid。两组患者均采用14 d四联疗法。

1.3 结果评估 本研究的评估指标包括根除率和安全性：根据治疗结束后4 周复查13C或14C尿素呼气试验结果比较两组的根除率；根据用药后皮疹、恶心呕吐、腹痛腹泻及头晕头痛等症状的发生率来评价两组的安全性。

1.4 数据分析方法 采用SPSS 22.0进行数据分析，对分类变量采用χ2检验来描述两组间的差异，在分类变量不对称分布的情况下，用Fisher精确检验来代替χ2检验，对正态分布的连续变量采用t检验来描述两组间的差异，连续变量用平均值±标准差表示，分类变量用百分比表示。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 A组和B组的基本特征 两组患者的年龄、性别差异均无统计学意义。（表1）

表1 两组的基本特征

2.2 A组和B组的根除率 ITT分析中，A组根除率为87.2%（68/78），B组根除率为56.8%（46/81），两组根除率差异具有统计学意义（P＜0.05）；PP分析中，A组根除率为93.2%（68/73），B组根除率为62.2%（46/74），两组根除率差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 A组和B组的不良反应发生率 A组不良反应发生率为15.4%（12/78），B组不良反应发生率为13.6%（11/81），两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＝0.746）。常见的不良反应有皮疹、恶心呕吐、腹痛腹泻、头晕头痛等，两组几种常见的不良反应发生率差异均无统计学意义。（表2）

表2 两组的不良反应类型[例(%)]

3 讨论

在这项研究中，含阿莫西林组较不含阿莫西林组根除率高，且两组在不良反应发生率方面差异无统计学意义，所以认为阿莫西林在根除幽门螺杆菌的治疗中是安全有效的。尽管克拉霉素耐药率较高，但是“阿莫西林＋克拉霉素”这一组合仍然有较高的根除率。

阿莫西林属于β-内酰胺类抗生素，与细菌内膜上靶位点即青霉素结合蛋白（PBPs）结合，干扰细菌细胞壁黏肽合成，使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。阿莫西林虽然广泛用于抗菌治疗，但幽门螺杆菌对阿莫西林的耐药较少。一项2017年的亚太地区幽门螺杆菌原发性耐药的荟萃分析显示，阿莫西林在中国的耐药率为3%，随时间推移耐药率保持稳定，而克拉霉素在中国的耐药率高达26%，且耐药率逐年上升[3]。在克拉霉素耐药率高的情况下，“阿莫西林＋克拉霉素”这一组合仍然有较高的根除率，这可能与阿莫西林和克拉霉素联合使用可以降低克拉霉素的耐药率有关，当克拉霉素敏感的细菌被杀死时，耐药菌株仍然存在，在治疗失败后可能成为优势细菌，如果阿莫西林能够杀死耐克拉霉素的细菌，就能阻止这些耐药细菌成为胃内的优势细菌，与其他抗生素联合使用是否也能降低克拉霉素耐药性的发展尚不清楚[4]。

目前大多数研究认为PBPs突变是导致幽门螺杆菌对阿莫西林耐药的主要原因。朱振华等[5]的研究发现，原始耐药菌株和根除失败后的耐药菌株PBP1氨基酸序列同源性均低于敏感菌株，提示氨基酸的置换可能会导致耐药性的产生。Murakami等[6]研究表明，幽门螺杆菌对阿莫西林继发耐药的发生率低，且初次治疗失败后仍然敏感。

阿莫西林耐药率保持稳定的原因尚不明确，防耐药变异浓度（MPC）和突变选择窗（MSW）可能是原因之一。传统的剂量建议超过MIC可能会将药物浓度至于MSW内，当血药浓度位于MSW内时，敏感菌株的生长被抑制，而耐药突变株被选择性富集[7-9]。目前临床常规使用的阿莫西林剂量可能超过了MPC，从而有效限制了耐药突变株的选择。

对于青霉素过敏的患者，需要选择不含阿莫西林的方案。日本指南指出，青霉素过敏的患者，克拉霉素敏感可选择克拉霉素，耐药菌或未知耐药性的菌株，可选择喹诺酮类抗生素如西他沙星或四环素类抗生素如米诺环素[10]。第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告指出，对于青霉素过敏的患者，可以用耐药率低的四环素代替阿莫西林[2]。头孢菌素与青霉素同为β-内酰胺类抗生素，且与青霉素的交叉过敏不超过10%[11]，含头孢菌素的根除幽门螺杆菌方案或可取得较好的疗效。为青霉素过敏的患者选择安全有效的抗生素来替代阿莫西林还有待更多的临床研究。

综上所述，含阿莫西林的根除幽门螺杆菌方案仍然有较高的根除率，在PP分析中阿莫西林＋克拉霉素组合根除率可达89%以上，根除效果是令人满意的，因此在无青霉素过敏的情况下，应该优先选择含阿莫西林的方案。