间歇性禁食、肠道菌群与非酒精性脂肪肝相关性研究进展

李方琳，粟雨芯

(1.西北民族大学 生物医学研究中心生物工程与技术国家民委重点实验室，甘肃 兰州 730030；2.西北民族大学 生命科学与工程学院,甘肃 兰州 730030)

0 前言

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是肝脏疾病的一种，也是世界范围内肝脏疾病最重要的病因之一，全世界NAFLD成人患病率在22%～29%[1].NAFLD通常与其他代谢紊乱有相似的症状，包括Ⅱ型糖尿病和肥胖.NAFLD与肥胖、Ⅱ型糖尿病密切相关，据报道，超过76%的Ⅱ型糖尿病患者患有NAFLD[2].此外，在接受减肥手术的严重肥胖患者中，超过90%的人患有NAFLD[3-4].目前还没有可以减缓NAFLD进程的特效药物[5].肠道菌群是引发肝脏疾病的重要因素，肠道微生物群通过肠-肝轴在NAFLD的发生发展中起关键作用，因而受到广泛关注[6].间歇性禁食作为一种新型的饮食方式，其作用在肥胖、糖尿病及相关代谢性疾病研究中已证实[7-9].

1 肠道菌群概述

肠道菌群(Gut microbiota,GM)在人类肠道中定居，数量超过100万亿，是人体细胞数量的10倍[10]，其复杂基因组比人类基因组多150倍[11].近年来，随着16S/18S核糖体RNA测序的非培养分子方法的发展，人类微生物群特别是肠道微生物群备受关注.众所周知，GM在人体生理和病理状态中发挥相关作用，参与消化、维生素B合成、免疫调节、促进血管生成和神经功能.此外，GM作为一种新的虚拟代谢器官，对胃肠、肝脏、心血管、内分泌等多种疾病的发病机制产生影响[12].GM与宿主新陈代谢、免疫和疾病的调节有关，正常肠道微生物通过消化纤维和抗性淀粉、合成维生素、防止病原体定植和免疫调节等多种机制来促进肠道粘膜免疫的发展，从而有益于人体健康[13].

2 肠道菌群与NAFLD

肠道菌群失调是指肠道菌群的正常生态结构和生理功能发生改变，从而影响机体与肠道菌群之间的生物联系.不同的遗传和环境因素影响GM的组成，如自然分娩的孩子继承了母亲大约40%的GM，而剖腹产后GM成分则大不相同.在生命的前两年，饮食是决定GM最重要的因素.在以后的生活中，GM成分取决于年龄、饮食、药物和环境等因素[14].研究表明，GM的改变与高血压、糖尿病等多种疾病密切相关[9,15].长期不健康的饮食(如富含饱和脂肪或果糖)会引起GM失调，进而导致屏障功能和免疫稳态的破坏.无菌动物模型一直被用来确定GM缺失的后果，从而建立受这些细菌影响的宿主生理功能.在这些功能中，使用这些动物模型已经证明GM在肥胖和相关的代谢性疾病中起作用[16].GM与NAFLD相关的机制有很多，包括生物失调引起的肠道内皮屏障功能失调，从而导致细菌成分移位，造成肝脏炎症.此外，GM产生的各种代谢物可能会影响肝脏，从而调节非酒精性脂肪肝的易感性.Le Roy等人首次证明GM组成决定了C57BL/6小鼠NAFLD的发展，通过GM移植到无菌动物模型的实验，无菌小鼠有NAFLD发展的倾向，包括高血糖和脂肪变性，表明NAFLD是可以通过GM传播的，且GM明显影响肝脏的脂质代谢，与肥胖无关[17].NAFLD患者的GM发生明显的改变，Firmicutes/Bacteroidetes比率增加，肠杆菌科(可能具有潜在致病性)的水平较高，疣微菌科、毛螺菌科和Blautia的丰度较低[18-19].在一项比较NAFLD患者和健康非肥胖个体GM的研究中，观察到NAFLD患者的革兰氏阴性菌数量增加，Bacteroidetes升高20%，而Firmicutes降低了24%.在NAFLD患者中也观察到产生脂多糖的条件致病菌的数量增加，产短链脂肪酸菌的数量减少，如Lachnospiraceae、Lactobacillaceae、7α-dehydroxylating Ruminococcacea[20].GM破坏可能会对肝脏健康产生不利影响，因为细菌代谢物和菌体成分通过门静脉被排入肝脏[21].在肝脏中，多种免疫细胞(如Kupffer细胞和肝星状细胞)与肠源性促炎因子如脂多糖、肽聚糖和脂磷壁酸抗衡，细菌产物诱导的免疫细胞过度活化可能导致更严重的肝损伤、炎症和纤维化，从而加速NAFLD的发展；另一方面，来自肠道细菌的代谢物，如短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢物、类胡萝卜素和酚类化合物，可以改善肝组织的炎症反应、氧化损伤和脂肪生成.因此，肠道微生物被认为是调控NAFLD病理过程的关键因素[22].

3 间歇性禁食与NAFLD

间歇性禁食(Intermittent fasting,IF)是一种新的减肥方案，限时饮食(Time-restricted feeding,TRF)是一种允许全天食物消费的特定时间窗口的IF形式.最受欢迎的TRF进食时间是16：8，意味着8小时的进食窗口之后是16小时的禁食窗口[23-25].隔日禁食(Alternate-day fasting,ADF)是一种新型的IF形式，它包括在自由进食的进食日和能量限制为75%的禁食日之间进行交替[26-27].研究表明，4～12周的ADF可以有效地减轻体重和内脏脂肪量[26,28].此外，ADF还可改善血脂，表现为降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，增加低密度脂蛋白颗粒大小[29-30].在一项检验ADF对NAFLD患者影响的随机试验中，结果表明，对NAFLD患者来说，ADF是一种安全、可耐受的饮食方案，与上述研究结果一致，ADF引起体重、脂肪量、总胆固醇及甘油三酯的降低，但该研究并未对受试者的GM进行观察，因此ADF对NAFLD的改善作用是否通过改变肠道菌群尚不清楚[28].

4 结语

GM在NAFLD病理过程中的作用已被证实.调节GM是防治NAFLD的重要策略.其中IF作为非药物依赖的干预手段，因其安全、容易操作、实践性强等特点成为一种流行的生活干预方式，受到越来越多的关注.已有研究表明，ADF可改善NAFLD，主要表现为降低体重、脂肪量、总胆固醇及甘油三酯[28].但是NAFLD、IF与GM三者之间关系研究较少，故IF是否可以重塑GM预防及治疗NAFLD需通过进一步研究来证实.