血清fFN、MMP-9、IL-6水平与自发性早产的相关性分析

陈婷 郭晓静 白婧

早产为常见产科疾病之一，其妊娠期较正常分娩缩短为28 周至37 周。临床数据表明早产的发生率为10%左右，且近年来存在明显的上升趋势［1］。自发性早产为早产的一种，占全部早产的75%左右［2］。自发性早产产生原因多样，包括孕妇年龄、宫颈状况、孕妇心理状况、感染等。研究表明，早产的发生与孕期体内细胞因子的水平存在相关性，如胎儿纤维连接蛋白（fetal fibronectin，fFN）、环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX2）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）等［3］。本研究拟通过对自发性早产及正常孕妇血清fFN、MMP-9、IL-6 水平分析，探讨三者在早产相关研究中的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年10月至2019年6月本院产检并分娩的孕妇作为研究对象，将自发性早产分娩者86 例纳入纳入早产组，同时选取本院正常分娩孕妇40 例作为对照组。早产组纳入标准：①临床特征符合自发性早产诊断标准［4］；②单胎妊娠者；③月经周期规律者；④孕周在30 周以上；排除标准：①胎盘位置异常者；②有感染性疾病者；③存在严重内外科疾病者；④有免疫治疗史者；⑤糖尿病、高血压患者；⑥孕期工作较繁忙者。本研究经本院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。两组研究对象一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

分别在两组孕30 周时进行血清样本采集，采用肘静脉抽取的方法取血样5 mL，4 000 rpm离心10 min，取上清液进行相关指标的检测。fFN、MMP-9 及IL-6 检测采用酶联免疫吸附沉淀法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），利用美国贝克曼公司UniCel Dxl800 全自动免疫分析系统测定。fFN 试剂盒购自上海古朵生物科技有限公司，MMP-9 检测试剂盒购自上海信裕生物工程有限公司，IL-6 试剂盒购自美国ThermoFisher。具体检测步骤按试剂盒说明书进行。

表1 两组孕妇一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of general data of pregnant women between 2 groups（±s）

表1 两组孕妇一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of general data of pregnant women between 2 groups（±s）

组别早产组对照组t 值P 值n 86 40年龄28.68±2.92 27.91±2.69 1.412 0.161孕龄32.15±2.86 32.43±2.93 0.508 0.613体质指数(BMI)21.35±2.22 21.17±2.69 0.396 0.693宫颈长度(cm)3.52±0.42 3.64±0.51 1.393 0.166产次（次）1.42±0.21 1.51±0.37 1.737 0.085

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；采用ROC 曲线评估血清fFN、MMP-9及IL-6 单独及联合对自发性早产的预测价值；通过多元Logistic 回归进行多因素生存分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清fFN、MMP-9、IL-6 水平比较

早产组fFN、MMP-9、IL-6 水平明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组血清fFN、MMP-9、IL-6 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum fFN，MMP-9 and IL-6 levels between 2 groups（±s）

表2 两组血清fFN、MMP-9、IL-6 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum fFN，MMP-9 and IL-6 levels between 2 groups（±s）

组别早产组对照组t 值P 值n 86 40 fFN（ng/mL）113.26±13.58 24.33±3.79 03.339 0.001 MMP-9（pg/mL）8.24±2.13 2.62±0.86 16.062 0.000 IL-6（pg/mL）35.72±4.21 18.16±3.54 22.873 0.000

2.2 fFN、MMP-9、IL-6 水平单独及联合对自发性早产的预测价值

分别绘制血清fFN、MMP-9、IL-6 水平单独及联合预测自发性早产的ROC 曲线，确定最佳截断值联合诊断自发性早产的AUC 为0.912，高于fFN、MMP-9、IL-6 单独诊断，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见图1，表3。

图1 fFN、MMP-9、IL-6 水平单独及联合预测患者自发性早产的ROC 曲线Figure 1 ROC curves of fFN，MMP-9 and IL-6 levels alone and combined to predict spontaneous preterm labor in patients

表3 血清fFN、MMP-9、IL-6 水平单独及联合预测自发性早产的价值Table 3 The value of serum fFN，MMP-9 and IL-6 levels in predicting spontaneous preterm labor alone and in combination

2.3 影响自发性早产的多因素logistic 回归分析

以孕妇自发性早产是否发生作为因变量，根据ROC 曲线得到的截断值，以fFN、MMP-9、IL-6水平为自变量，列入Logistic 回归分析，结果表明fFN≥89.62 ng/mL、IL-6≥32.41 pg/mL、MMP-9≥6.96 pg/mL 是导致自发性早产产生的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

3 讨论

早产为常见的产期并发症，发生率在5%～15%之间，可能导致胎儿器官畸形，呼吸系统损伤、脑功能受损等严重问题［5］。引发早产的因素众多，包括孕妇身体特征（年龄、高血压、宫颈长度）、心理状况（压力、抑郁）等［6］。近年来，随着人们对产期护理的重视，孕期监护技术有了较大的提升，早产的发生率得到了一定的降低，但效果并不明显［7］。近年来，利用细胞因子对早产进行预测被证实具有良好的临床效果。

fFN 为高分子糖蛋白，主要存在与孕妇血液及羊水中，对胎盘的固定具有重要作用。通常孕妇妊娠前期血液中fFN 含量较为稳定，临近分娩时，fFN 与相关组织脱离导致含量发生变化。临床研究表明，fFN 在血浆中的水平能够对分娩时间、引产的难易程度、胎膜破损风险进行良好的评估，可根据fFN 水平变化预测自发性早产［8］。研究表明，正常妇女孕期在23 周以上时，fFN 的释放受到绒毛膜的阻碍，其水平相对较低，当早产先兆发生时，孕妇体内绒毛膜基质受损被产生的蛋白酶水解，导致fFN 释放异常［9］。对于临床有早产相关症状的孕妇而言，子宫fFN 含量50 μg/L 为危险值，当含量大于此数值时，其早产风险与fFN 含量呈正相关［10］。本研究中早产组fFN 含量显著高于对照组，与上述研究结果相符。

表4 自发性早产相关因素多元Logistic 回归分析Table 4 Correlation factors of spontaneous preterm birth multivariate Logistic regression analysis

MMP-9 为MMPs 蛋白酶家族中的一种，参与了细胞外基质的合成分解，对血管功能影响密切相关［11］。其能够对胎膜的主要组成成分Ⅳ型胶原进行降解，增强子宫平滑肌的功能，促进子宫收缩，含量的多少对胶原的降解程度有着直接的影响［12］。正常妊娠期妇女机体内MMP-9 含量稳定，当炎症反应发生时，机体产生大量的炎症因子，数量众多的炎症因子激活MMP-9，MMP-9 含量的升高又将细胞因子激活，产生一系列反应使得孕妇子宫收缩，导致相关临床症状的产生［13］。

目前研究表明，感染所导致的炎症因子水平上升与早产的发生联系密切［14］。IL-6 等炎症因子在机体炎症反应中发挥重要作用，可对孕期妇女子宫蜕膜、绒毛膜细胞产生刺激，使机体相关激素含量上升，诱发子宫收缩，同时，子宫的收缩会使蜕膜绒毛细胞产生损伤，该损伤导致IL-6 含量再次上升，如此反复循环导致早产的发生。当下对于IL-6 预测早产的研究主要集中在血清及羊水中。结果与上述结论相似，表明IL-6 水平与自发性早产的发生存在紧密联系。

本研究利用ROC曲线结果表明三者单独预测都具有一定可行性且三者联合效果更佳。本研究进一步利用logistic 分析结果表明fFN≥89.62 ng/mL、IL-6≥32.41 pg/mL、MMP-9≥6.96 pg/mL 是导致自发性早产产生的独立危险因素，因此，根据孕期三种因素水平对孕妇进行干预性治疗存在良好的临床应用前景。

综上所述，自发性早产的发生与多种因素相关，fFN、MMP-9、IL-6 水平过高都是产生自发性早产的危险因素，血清fFN、MMP-9、IL-6 的监测对于自发性早产发生的预测具有良好的临床意义。