血糖变异性与重症急性脑出血患者预后的相关性分析

陈书培 雷昆仑 孙石磊

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

脑出血是一种严重的脑血管疾病，年发病率为(20～30)/10万人，1个月内病死率约40%[1]。脑出血患者预后差，经常遗留不同程度的神经功能障碍，需要长期的住院和康复。脑出血的高发病率、高病死率、高致残率给家庭和社会造成沉重的负担。因此，如何改善脑出血患者的预后，成为全球研究的重点。

高血糖在脑出血患者中很常见，血糖升高常提示预后不良[2-4]。高血糖可以导致机体免疫力下降、增加感染风险、加重炎症反应、增强血小板聚集、导致血液微循环障碍，最终延缓患者康复，甚至导致患者死亡。因此，人们认为严格的血糖控制可能会改善患者的预后。VAN DEN BERGHE等[5]研究发现，与常规治疗组相比，接受强化胰岛素治疗的患者ICU(intensive care unit)病死率和院内病死率均显著降低，且强化胰岛素组患者的菌血症、红细胞输注相关急性肾衰竭、危重病相关性多发性神经病和机械通气时间明显减少。但后来的一些临床研究却未得到相似的结论。NICE-SUGAR是一项对6 104例ICU患者进行的大型、多中心随机对照试验[6]，结果显示强化胰岛素组90 d病死率明显高于常规胰岛素组，低血糖的发生率也明显增加。BRUNKHORST等[7]研究发现，强化胰岛素治疗组和常规治疗组的病死率及平均序贯器官衰竭评分并无显著差异，更重要的是强化胰岛素治疗使重症败血症患者低血糖等严重不良事件发生风险明显增加。相关研究发现，在临床基本资料无统计学差异的患者中，即使平均血糖水平相同，患者的预后也出现很大差异。这些互相矛盾的结论表明，可能存在着影响患者死亡的其他独立危险因素。随着对血糖的深入研究，血糖变异性受到广泛关注，LANSPA[8]及CHAO等[9]发现，血糖变异性与危重患者的病死率独立相关，认为血糖变异性是控制血糖的重要方面。目前有关血糖变异性对重症脑出血患者影响的报道仍然很少，本研究探讨血糖变异性与患者病死率的关系，为临床重症急性脑出血患者的血糖管理提供一定的参考依据。

1 对象和方法

1．1研究对象收集2018年入住郑州大学第一附属医院重症监护室接受治疗的急性脑出血患者137例，年龄(60.6±13.8)岁，男91例(66.4%)，死亡42例(30.7%)。对于多次入院的患者，仅分析首次住院。纳入标准：(1)通过CT证实有脑出血；(2)首次出现疾病症状后6 h内入院；(3)ICU住院时间≥3 d且血糖测量≥6次；(4)年龄≥18岁。排除标准：(1)血管畸形，动脉瘤和凝血异常者；(2)甲状腺功能亢进和可能引起高血糖的内分泌肿瘤者；(3)外伤性出血或复发性出血者。

1．2研究方法(1)回顾性分析137例患者的临床资料，根据入院28 d预后情况分为存活组(n=95)和死亡组(n=42)。记录患者的性别、年龄、出血位置、出血量等资料。连续收集14 d内所有动脉血糖的测量值并计算变异系数(coefficient of variation，CV)和标准差(standard deviation，SD)，血糖变异系数=血糖标准差/血糖均值×100%。(2)用血气分析仪测量从肝素化的血气注射器中采集的血样。(3)通过CT记录血肿的位置：基底节、脑叶、脑干、小脑、丘脑，使用a×b×c/2方法(a：最大血肿面积层面血肿的最长径；b：最大血肿面积层面上与最长径垂直的最长径；c：CT片中出现出血的层面数)计算血肿量。

2 结果

2．1死亡组与存活组资料比较2组年龄、血肿位置、血肿量、入院血糖、最高血糖、血糖均值、SD(P<0.01)和CV(P<0.01)方面差异有统计学意义；性别、高血压史及最低血糖差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2．2不同程度血糖变异性病死率的比较分别按照血糖标准差1.12 mmol/L、1.92 mmol/L两个截断值(三分位数法)和变异系数14.64%，20.93%两个截断值(三分位数法)将患者分为T1、T2、T3 3组，组间病死率比较差异有统计学意义[SD(6.5%，28.3%，57.8%，P<0.01)；CV(8.7%，32.6%，51.1 %，P<0.01)]。见图1。

表1 死亡组与存活组临床资料比较Table 1 Comparison of data between the death group and the survival group

2．3血糖变异性的不同表达与院内病死率的关系考虑到SD和CV存在共线性，本研究采用其中一种指标进行多因素回归分析。利用受试者工作特征曲线下面积，比较SD和CV两种血糖变异性的测量方法对死亡的预测能力，结果显示SD较CV可以更好地预测死亡(两者ROC曲线下面积之差为0.051，Z=2.540，P<0.050)。此外，SD每增加一个单位，较CV具有较高死亡风险(见表2)。因此，本研究用SD对血糖变异性和病死率之间的关系进行多因素Logistic回归分析。

2．4死亡相关因素多元Logsitic回归分析将单因素分析中有意义的变量(P≤0.10)行多因素Logsitic回归分析，结果显示年龄、血肿量、血肿位置、血糖SD(OR=2.728，95%CI：1.693～4.397，P<0.001)是重症急性脑出血患者死亡的独立危险因素(表3)。

3 讨论

高血糖是重症患者的常见现象，即使在没有糖尿病的患者中也是如此。高血糖导致并发症增多及病死率增加，但严格控制血糖水平以改善预后的结论一直存在争议。既往研究表明，重症患者的病死率和不良预后与持续的高血糖有关，认为早期纠正高血糖是合理的[10-11]。VAN DEN BERGHE等[5]也发现，强化胰岛素治疗会降低重症患者的病死率，然而随着研究的深入，发现严格的血糖控制方案虽然降低了平均血糖和高血糖的发生，但是对院内病死率没有影响[12]。

表2 重症急性脑出血患者血糖变异性与病死率关系比较Table 2 Comparison of the relationship between glucose variability and mortality in patients withsevere acute cerebral hemorrhage

图1 不同程度的血糖变异性(SD和CV)与患者病死率的关系，T1代表最低三分位数，T3代表最高三分位数Figure 1 Relationship between different degrees of blood glucose variability (SD and CV) and patient mortality，T1 represents the lowest tertile，T3 represents the highest tertile

表3 死亡相关因素多元Logistic回归分析

血糖变异性是指血糖水平在高峰和低谷间上下波动的非稳定状态。研究表明血糖变异性与平均血糖水平、糖化血红蛋白显著相关，成为血糖控制不佳的新型指标[14]。有几种方法可以量化血糖的变异性，包括平均血糖波动幅度，空腹血糖变异系数、最大血糖变异幅度、日间血糖平均绝对差等，但这些指标需要复杂的计算方法，高额的经济费用，因此应用受到限制。本研究选用易于获得并具有较好代表性的血糖变异指标：变异系数和标准差[15]。

本研究对重症急性脑出血患者的临床资料进行了回顾性分析，选择血糖标准差和变异系数作为量化血糖变异性的指标，结果显示死亡组血糖标准差和变异系数均高于存活组，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究也对血糖变异性进行了分层比较，分别根据血糖标准差和变异系数将患者分成3组，组间病死率比较差异有统计学意义(P<0.01)，提示血糖变异性可能影响重症急性脑出血患者的预后。在校正年龄、出血量、出血位置后，血糖变异性仍与脑出血患者的死亡相关SD(OR=2.728，95%CI：1.693～4.397，P<0.001)，提示血糖变异性高的患者有更高的死亡风险。一项包括6 101例重症患者的回顾性研究[8]发现，即使调整低血糖、年龄、疾病严重程度和并发症，变异系数也与30 d的病死率独立相关。DONATI等[16]研究了2 782例外科ICU患者，结果显示较高的血糖变异性与较高的死亡风险相关。2019年一项大型的多中心研究采用入住ICU 24 h内的血糖最高值与最低值之差来量化血糖变异性，结果也证实血糖变异性与院内病死率独立相关[17]。与本研究结果相似。

血糖变异性高的患者病死率较高，造成这种现象的原因可能是：葡萄糖水平的上下波动会降低细胞增殖，诱导线粒体功能障碍，增加氧化应激，导致细胞生物分子损伤、谷氨酸代谢受损和促炎细胞因子释放，最终影响细胞对葡萄糖的摄取和代谢[18-19]。这种葡萄糖浓度的突然变化似乎比持续的高水平葡萄糖对细胞更加有害，导致神经血管单元的组成成分、血脑屏障的破坏和严重的脑水肿，最终导致大量的脑细胞死亡[20]。

本研究也存在一定的局限性，第一：不能排除患者人群差异对神经系统结局产生影响的可能性，未检查并发症，如糖尿病。第二：每位医生均根据需要管理和调整胰岛素，本文无胰岛素输注的具体方案。第三：血糖是根据临床需要而采集，采集数据的时间间隔和频率并不相等。

血糖变异性与重症急性脑出血患者死亡密切相关，降低血糖变异性可能是降低病死率的一种潜在方法，对于血糖变异性较高的患者，可以考虑使用二肽基肽酶-4抑制剂[21-22]、胰高血糖素样肽-1类似物[23-24]和新型超长效基础胰岛素类似物[25-26]和钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂[27-28]，其已被证实可以降低血糖变异性和低血糖风险。通过加强葡萄糖的管理，减少血糖的波动，精细降糖，可能会改善重症急性脑出血患者的预后。