延缓衰老的干预措施

刘国兴

（广州市南沙区榄核镇社区卫生服务中心，广东 广州 510000）

0 引言

衰老，广义上定义为影响大多数生物体的依赖时间的功能衰退。衰老的特点是逐渐丢失生理结构和功能的完整性，增加死亡的脆弱性与生物体受损。在人类很多疾病比如糖尿病、心血管系统疾病和神经系统退行性疾病中，这种衰退或丧失是人类多种病理的主要危险因素。

随着全球老龄化进程加剧，国内人口红利消退，通过延缓衰老，延长寿命，挖掘人力资源潜能成为一种需求[1]。为探索衰老延缓及实现寿命延长，科研人员进行了多种多样的研究干预措施思路及模式。

1 干预措施

1.1 消除衰老细胞

随着时间进展，细胞增殖次数的增加，在某一临界后在细胞群体中年轻与衰老细胞的比例将逐渐失衡，衰老细胞比例将占主体，因而通过在细胞基因水平遗传消除或者群体中消除衰老细胞，提高年轻细胞比例成为一种探索影响表观衰老的研究思路及模式。研究人员进行了一些探索性试验，使用基因消除或者或衰老细胞清除药物[2]。

1.2 异龄异体共生

异龄异体共生是指通过吻合术，幼龄动物与老年动物通过血液循环的融合与共生[3]。这一造模被用于研究延缓衰老，发现能够延长年老动物寿命。

1.3 延缓衰老的小分子化合物

该条目下的小分子化合物跟消除衰老细胞的药物在机制靶向上不同，其通过腺苷单磷酸酯活化蛋白激酶(AMPK)、雷帕霉素(mTOR)的机制靶点、热量限制(CR)、c-Jun N端激酶(JNK)和线粒体代谢调节等作为候选机制[4]，开展广泛的不同物种模型下的探索，发现这些药物和分子通过靶向这些机制延长了普通模型生物(线虫、果蝇或老鼠)的寿命，具有延缓衰老的潜能。

1.4 限食

限食，目前研究实验多指基于某种研究目的，在标准饮食基础上，按某一比例减少总的喂食量或者特定的某些成分含量来进行模型观察。基于这一模式的研究认为在小鼠中限食可以延长寿命，癌症发病率降低和皮肤老化减轻，内脏脂肪生成的减少，免疫活力恢复，同时使糖尿病、心血管疾病等疾病的生物标志物或危险因素减少[5]。

1.5 重编程

将衰老的体细胞重新编程成 iPSCs可以将一些衰老的标志，包括端粒长度、线粒体适应性、核形态学异常、异染色质标记丢失以及基因表达恢复到年轻的胚胎状态[6]。

2 讨论

在多种思路和模式下探索延缓衰老，使得近年来，对于延缓衰老的认识得到很大发展。如在实行近 10年的美国衰老干预测试项目（Interventions Testing Program-ITP）筛选出 6种化合物（Aspirin、Rapamycin、17ɑEstradiol、Acarbose、Nordihydroguaiaretic acid、Protandim ®）在小鼠中具有延缓衰老、延长寿命阳性测试结果,同时发现延缓衰老药物存在性别差异性[7]。然而目前研究延缓衰老的物种多集中于低等物种或者单细胞，而非人灵长类动物研究需要更多探索，其中可能存在的物种差异性可能导致延缓衰老的干预因素或者措施在非人灵长类动物，甚至于人，出现非一致收益。

利用药物或者小分子化合物消除衰老细胞或者对细胞延缓衰老进程，其实质是对细胞群体年轻细胞/衰老细胞比例的优化。利用这两种调节模式，研究者进行了多种物种实验，但我们回顾这些实验时，我们发现其存在以下争议或者障碍：首先，机制不完全明确，目前认为潜在延缓衰老（包括消除衰老细胞）药物或者小分子化合物能较为明确作用机制的仍然局限于少数的保守途径如腺苷单磷酸酯活化蛋白激酶(AMPK)、雷帕霉素(mTOR)的机制靶点、热量限制(CR)、c-Jun N端激酶(JNK)和线粒体代谢调节。需要更多的新机制探索，促进研究领域的拓展。其次，众多该模式下的药物或小分子化合物的研究，缺少药理规范如药物动力学，药物代谢学及毒理学，存在药物或小分子化合物给药浓度在相对于人而言可能是中毒剂量或者低于最小有效剂量，此外在已报告文献中在动物模型中也鲜有明确的肝肾损伤数据。在此争议下，其临床转化将面临多种障碍及疑虑。

3 展望

随着科研技术的更新迭代，新技术和新概念的提出或许将为目前困扰研究人员的障碍提供支点。令人感兴趣的是，随着在衰老研究领域新一代测序技术的产生、发展与应用，可能产生有益的影响，因为它有助于评估在衰老生物体中单个细胞的特定积累中的遗传和表观遗传变化[8]。这些技术已经被用于确定长寿个体的全基因组序列，在寿命较短和寿命较长的动物物种和种株之间进行基因组比较研究，并以最高分辨率分析年龄相关的表观遗传学变化。期待新的火花点燃研究延缓衰老的整片草原。