椎体发育不良型Ehlers-Danlos综合征一例报告及文献复习

乔 飞 蒋 飞 孙 琳 孙保胜

Ehler-Danlos 综合症(Ehlers-Danlos syndrome，EDS)是一种罕见的遗传性疾病，该病发病率低，为1/560 000～1/5 000[1]。丹麦的皮肤科医生Ehlers和法国的Danlos医生分别于1901年和1908年报道了该疾病，主要表现为全身皮肤及结缔组织弹性过度增加。EDS患者会出现运动发育迟缓、运动能力差、步态异常等运动障碍表现，其中弹性皮肤过度、关节活动度异常增高及反复血肿被称为EDS三联征[2，3]。本文报道1例椎体发育不良型EDS(Spondylodysplastic EDS，spEDS)病例，并进行文献复习。

一、病例资料

患儿女，7岁，因“患儿家长发现双下肢及脊柱发育异常伴运动发育迟缓6年半”入院，于2012年8月20日到大连市儿童医院骨科门诊就诊，首次发现右髋关节脱位(图1A)。患儿出生后运动发育比同龄儿童明显迟缓，精神发育基本正常。无特殊既往史。系头胎头产，孕期检查未发现异常，孕39周，顺产，出生体重3.26 kg。运动发育史：患儿5.5月龄学会抬头，8月龄学会坐，12月龄学会爬，17月龄学会站立，28月龄学会扶物行走，35月龄学会独立行走。现7岁，呈摇摆步态，不能慢跑。父母非近亲结婚，家族亲系3代无类似疾病史。查体神志清楚，两眼距略宽，鼻背宽平，皮肤柔软略松弛，腕、踝关节活动度较同龄儿童明显增大，拇指可被动过度背伸(图2A)；双肺部呼吸音清、对称，心音有力，无杂音，腹部无压痛，肋下未触及肝、脾。四肢肌力减弱，四肢肌张力减低，四肢无触痛，肢体诸关节活动度增大，右髋关节Ortolani征(+)，Trenderlenberg试验(+)，左髋关节Ortolani征(-)，Trenderlenberg实验(-)。患儿呈摇摆步态。脊柱侧凸畸形，双肩不平衡，Adam试验(+)，右侧胸背部和左侧腰背部高于对侧，呈剃刀背畸形(图2B，图2C)。巴氏征、克氏征等病理反射(-)。胸廓轻度畸形，胸骨下端凹陷，凹陷深度约1.0 cm(图2D)。

X线片提示右髋关节脱位，左髋关节发育不良(图1B)。脊柱胸段以T8为中心右侧凸，腰椎以L2为中心左侧凸， 不同椎体位置分别为Cobb’s角36°(T6-T11)、 58°(T11-L4)，腰椎右侧凸，矢状面 T11-L2 呈后凸畸形，Cobb’s 角 20°，总体躯干平衡尚可，T1-CSVL(T1 椎体中点至骶中线距离) 1 cm，脊柱 X 线正位片可见 L3，L4有椎体旋转的表现。

范德瑞尔遗传学分析结果提示B3GALT6基因(NM_080605.3)杂合突变： ①B3GALT6基因c.92_154del63杂合突变，父源； ②B3GALT6基因c.749>(p.A250V)杂合突变，母源。诊断：椎体发育不良型EDS(早衰EDS2型)。患儿于2012年8月诊断为右髋关节脱位，左侧髋关节半脱位，行右髋关节闭合复位+蛙式支具外固定术，术后恢复不佳(图1A，图1B)。分别于2017年3月、2017年12月行右侧髋关节和左侧髋关节切开复位+骨盆Salter截骨+石膏固定，两次术中见双侧股骨头发育膨大，髂骨骨质疏松且髂骨厚度较正常患儿薄，关节囊松弛且较薄(与发育性髋关节脱位比较)，术后双侧髋关节复位良好(图3A，图3B，图3C)。

患儿为早发型脊柱侧凸，采用Mehta系列石膏矫形5次，以控制脊柱侧弯的进展，改善呼吸、心脏和其他脏器的功能，减少脊柱侧弯和手术治疗对其生长发育的影响，目前采用支具维持脊柱矫形效果(图4A,图4B,图4C)。

二、Ehlers-Danlos综合征分型及诊断标准

(一) Ehlers-Danlos综合征分型

男性Ehlers-Danlos综合征(Ehlers-Danlos Syndrome,EDS)发病率高于女性，常有家族遗传史。本病的发病与胶原蛋白的合成、代谢有关，胶原蛋白对稳定组织细胞结构和发挥功能的意义较大[4,5]。根据缺失蛋白亚型的不同，Mckusick(1972)分类法认为EDS至少可以分为11型，其中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅷ型、Ⅺ型为常染色体显性遗传；Ⅳ型(部分)、Ⅵ型、Ⅶ型、Ⅹ型为常染色体隐性遗传；ⅤⅨ型为X连锁隐性遗传[6]。根据临床差异可以区分出6种临床亚型及诊断标准(表1)，包括： ①经典型； ②关节肌肉活动异常增高型； ③血管型； ④脊柱后凸型； ⑤关节松弛型； ⑥皮肤脆弱型[2，7]。2017年Malfait等结合临床及分子学机制，又将EDS分为13个亚型(表2)[8]。

椎体发育不良型EDS(spondylodysplastic EDS，spEDS)，曾被称为早衰型、早衰2型、椎体畸形型EDS，为常染色体隐性遗传。该分型目前已明确的基因异常包括：B4GALT7[9，10]、B3GALT6[10，11]、SLC39A13[10，12]。其中B4GALT7、B3GALT6基因可导致糖胺聚糖β-1,4半乳糖基转移酶-7、β-1,4半乳糖基转移酶-6合成异常(disorders of glycosaminoglycan biosynthesis)；SLC39A13基因由于补体路径紊乱(disorder of complement pathway)导致锌指蛋白13(ZIP13)合成异常。

图1 A:患儿6个月时骨盆正位X线片，诊断右髋关节脱位； B:患儿3岁时骨盆正位X线片，诊断右髋关节脱位，左髋关节发育不良

图2 患儿外观照片 2A:患儿小关节活动度明显增大； 2B:背侧外观照，脊柱侧凸畸形，双肩不对称； 2C:Adam试验(+)； 2D:患儿漏斗胸畸形，表现为胸骨下端凹陷 图3 患儿影像学检查图片 3A:患儿5岁1个月时骨盆正位X线片，右髋关节行切开复位+Salter截骨术后，髋臼覆盖良好，可见干骺端扩张、股骨头骨骺发育不良； 3B:患儿5岁10个月时骨盆正位X线片，行左髋关节切开复位+Salter截骨术，左髋关节复位良好； 3C:患儿6岁9个月时骨盆正位X线片，双侧截骨愈合，取出克氏针后，双侧髋关节复位好

图4 患儿5岁10个月时，诊断为椎体发育不良型Ehlers-Danlos综合征 A:采用Mehta方法石膏矫形之前的脊柱全长正位X线片 Cobb’s角分别为36°(T6-T11),58°(T11-L4)； B:第二次石膏矫形后脊柱全长正位X线片效果Cobb’s角16°(T6-T11),28°(T11-L4)； C:第五次石膏矫形后脊柱全长正位X线片效果Cobb’s角20°(T6-T11),36°(T11-L4)

(二)诊断标准

1. spEDS的主要诊断标准： ①身材矮小(儿童期)； ②肌张力减低(可以是严重的先天发病也可以是轻微后期发病)； ③肢体弯曲畸形。次要诊断标准： ①皮肤松弛、柔软、面团感； ②扁平足； ③运动发育迟缓； ④骨质疏松； ⑤认知发育迟缓[8]。

2. spEDS最少诊断条件包括：身材矮小(儿童期)或肌张力减低(可以是严重的先天发病也可以是轻微后期发病)+特殊影像学和至少3个次要临床标准，但是最终确定诊断还要靠基因学检测，包括B4GALT7、B3GALT6、SLC39A13基因的异常表达。

本例患者符合临床诊断标准，包括肌张力减低+特殊影像学表象(扁平椎、椎体前喙、短髂骨、小转子突出、髋臼发育不良、干骺端扩张、股骨头骨骺发育不良、肘关节错乱、桡骨头脱位、长骨弯曲、骨质疏松症、多发骨折、颅缝早闭和尺桡骨融合)+次要临床标准(脊柱后凸畸形，关节松弛伴脱位，骨质疏松)+B3GALT6基因学诊断。spEDS为常染色体隐性遗传，该患儿的B3GALT6基因是由父源c.92_154del63和母亲c.749C>T(p.A250V)杂合突变导致的基因异常，患儿的父母均未发病。

(三)鉴别诊断

1. 马凡综合征 又名蜘蛛指(趾)综合征，是由原纤维素-1(FBN-1)编码基因突变所致，FBN-1是广泛分散的具有多种功能的细胞外基质成分，由于基因突变改变了这种细胞外基质成分而发生多个器官、系统的异常。主要临床表现：身材高瘦，四肢细长，手指和脚趾细长，呈蜘蛛脚样外观，由于晶状体结缔组织无力，出现晶状体脱垂、异位等，会导致高度近视和白内障；主要出现大动脉中层弹力纤维发育不良，主动脉或腹主动脉扩张，形成主动脉瘤或腹主动脉瘤[13]。

2. Leoys-Dietz综合征(LDS) 主要表现以血管病变、骨骼异常、头颅颜面及皮肤的症状为主。一型LDS主要临床表现包括：颅缝早闭、小脑扁桃体下疝(Chiari畸形)、马蹄内翻足畸形、动脉导管未闭、动脉根部的动脉瘤和剥离。二型LDS表现与EDS相似，为皮肤易破损、天鹅绒样皮肤、皮肤营养不良性瘢痕、子宫破裂和周围动脉血管瘤或剥离。LDS的平均病死年龄为26岁。发生的TGFBR1和TGFBR2基因突变为常染色体显性遗传。LDS第三型与血管和骨关节炎有关，会伴有血管症状及骨关节炎。LDS第四型与血管、骨骼和皮肤有关，1%LDS患者属于此型[14]。

3. Cutis laxa综合征(CLS) 病因为皮肤弹性纤维网的缺失或分裂，主要表现为皮肤过度伸展，但是皮肤并不存在脆性增加或者愈合异常，但会伴有肺、心血管、消化道的异常。CLS的具体类型包括常染色体显性对应ELN基因、常染色体隐性对应fibulin-4基因、fibulin-5基因、ATP6V0A2基因和PYCR1基因和X染色体遗传对应ATP7A基因三类[15-17]。

讨论EDS影响全身多个系统、症状多样，治疗非常困难，需要多学科联合治疗。EDS治疗以对症治疗为主，平时注意保护，避免剧烈运动及意外伤害。物理治疗有利于存在肌张力减低和运动障碍的患者，游泳等非负重锻炼也可以考虑。必要的支具、颈托、夹板、热疗等可以改善患者生活质量，提高活动能力。要尽量坚持对症治疗，延迟手术时间[18]。非甾体抗炎药物赛来昔布是比较安全的，但是效果一般，阿片类药物具有良好的效果[19]。除血管型可因为血管或消化道破裂出血、气胸或者血气胸、产妇出现子宫破裂等危及生命外，其余类型预后良好[22-22]。

系列石膏矫正能够很好地控制脊柱侧凸进展，延迟手术时间，为手术创造更好的条件。Risser[23]最早报道三点加压原理的系列石膏治疗脊柱侧凸，Mehta[24]进一步改良了此方法。有研究报道了先天性脊柱侧凸患者经过系列石膏，有效控制了Cobb角的增加，脊柱长度持续增长[25，26]。行连续石膏治疗的早发性脊柱侧凸患儿可以纠正Cobb角，对于大年龄及侧弯严重的患儿虽无法达到治愈的效果，但可以延缓手术时间，降低手术风险及难度，并改善发育[27]。对于spEDS患者应用石膏矫正治疗的报道较少。本病例患儿的脊柱侧弯采用了Mehta系列石膏矫形，采用Mehta方法行石膏矫形之前脊柱正位Cobb’s角36°(T6-T11),58°(T11-L4)；第二次石膏矫形后效果Cobb’s角16°(T6-T11),28°(T11-L4)；第五次石膏矫形后效果Cobb’s角20°(T6-T11),36°(T11-L4)。通过石膏矫形控制侧弯进展，为其生长发育提供更多的时间，同时推迟手术时间。

薛旭红报道1例Ⅵ型EDS(脊柱后侧凸型EDS)行后路矫形内固定脊柱融合术，融合节段为T10-L5，术后疼痛缓解，畸形得到满意矫正，重建了矢状面平衡[28]。Babenhorst等[29 ]报道了6例行脊柱后路矫形固定的脊柱侧后凸型EDS，2例出现切口感染，1例出现腹腔出血导致死亡，1例因内固定失败多次手术。不建议患有EDS的患者行前路手术，因为可能造成大血管破裂等严重并发症[30]。

Salter截骨术自1961年Salter医生设计并应用于临床以来，在临床中应用广泛[31]。该术式是通过以耻骨联合为铰链进行的髂骨完全性截骨，以改变髋臼的方向，达到增加髋臼对股骨头覆盖包容的目的，髋臼的形态与结构并不发生改变，由于截骨后骨盆不稳，所以需要使用内固定来达到稳定的目的。Dega截骨术和Pemberton截骨术也是髋脱位的常用术式。与Salter截骨不同，后两种术式均不同程度地改变了髋臼的形态和容积。对于spEDS患儿，由于骨质发育差，改变髋臼形态会造成头臼的进一步不匹配，并发症要比Salter截骨更容易出现。双侧同时行骨盆截骨可能导致骨盆环不稳定及内固定失败。李海冰等[32]采用分期Salter截骨术治疗儿童双侧发育性髋关节脱位，获得了较好的髋关节功能和影像学结果。孙庆增等[33]认为，双侧同时行Salter骨盆截骨与分次Salter骨盆截骨远期疗效相似，对治疗发育性双侧髋脱位安全有效。本患儿通过分期行Salter骨盆截骨术，术后随访2年髋臼指数、股骨头覆盖率、双下肢力线均获得满意效果。

总之，了解EDS三联征和临床分型可以更好地指导临床诊断和治疗，但是该疾病各亚型的临床表现交错，很难根据临床表现确定亚型，需要结合基因诊断确诊。目前尚无治愈EDS的方法，需要多学科联合对症治疗。对于需要手术的患者，宜尽量推迟手术的时间。此外，为了避免严重出血等危险并发症的发生，术前心血管评估也很重要。