肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤一例

张跃曦 肖毅 施静

患者，男，59岁。因“反复咳嗽、发热、呼吸困难1年余”于2017年4月17日入院。患者入院前1年余受凉后出现咳嗽，咳少许白粘痰，伴发热，体温最高达39.1 ℃，伴畏寒、寒颤，伴呼吸困难、活动时加重，无咯血、胸痛、心慌等不适，于当地医院查胸部CT示双肺多发密度增高影，部分实变，其内可见支气管气相，部分实变周围可见磨玻璃影(图1)。诊断考虑“社区获得性肺炎”，给予抗感染(磺苄西林钠、阿奇霉素，具体用量不详)及化痰等对症支持治疗，患者症状好转出院。出院后上述症状反复发作，多次于当地多家医院行抗感染治疗。2017年3月患者前往当地结核病防治所就诊，复查胸部CT较前进展，并出现左侧少量胸腔积液(图2)。痰找抗酸杆菌阴性，结核菌素试验(PPD)阴性；胸腔积液检查：呈淡红色、微浑，李凡他试验阳性，细胞计数8 700×106/L，中性粒细胞18%，淋巴细胞49%，间皮细胞33%，总蛋白45 g/L(0～25 g/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)，乳酸脱氢酶(LDH)320 U/L(106～245 U/L)，腺苷脱氨酶(ADA)27.3 U/L(0～40.0 U/L)；风湿全套、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均为阴性；1,3--D葡聚糖(G试验)和血清半乳甘露聚糖(GM试验)检测结果均为阴性；肺癌标志物：细胞角蛋白19片段3.93 ng/ml(0～3.3 ng/ml)，癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、糖链抗原(CA)19-9均在正常范围；支气管镜检查示支气管慢性炎症。予患者抽胸腔积液、抗感染(头孢哌酮他唑巴坦，具体用量不详)及化痰对症支持治疗，症状好转。患者为进一步明确诊断就诊于我院，门诊以“双肺多发病变性质待查”收入院。既往有银屑病病史10余年，外用卤米松软膏、尿素软膏、卡泊三醇治疗；有高血压病史20余年，血压最高达186/110 mmHg，口服硝苯地平缓释片20 mg每天1次控制血压，血压控制在正常范围。吸烟40余年，每天30支，未戒烟。体格检查：T 36.5 ℃，P 86次/分，R 20次/分，Bp 124/73 mmHg。患者神志清楚，精神尚可，浅表淋巴结未触及，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心律齐，未闻及病理性杂音，腹平软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。四肢躯干部位可见散在红色斑块和白色鳞屑。入院后实验室检查：红细胞计数4.19×1012/L(4.30～5.80×1012/L)，血红蛋白127 g/L(130～175 g/L)，红细胞压积38.9%(40.0%～50.0%)；球蛋白40.8 g/L(20.0～35.0 g/L)，血尿酸450.0mol/L(202.3～416.5mol/L)，碳酸氢根20.5 mmol/L(22.0～29.0 mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇0.95 mmol/L(1.04～1.55 mmol/L)；红细胞沉降率88 mm/h(0～15 mm/h)，超敏C反应蛋白3.8 mg/L(1 mg/L)；男性肿瘤标志物全套：糖链抗原(CA)19-9 41.42 U/ml(≤34.00 U/mL)，细胞角蛋白19片段3.9 μg/L(<3.3 μg/L)，余指标均在在正常范围；输血前全套、风湿全套、类风湿全套、ANCA均为阴性；结核感染T细胞斑点试验呈无反应性；大小便常规均正常，大便隐血阴性；痰涂片：未找到抗酸杆菌、真菌，找到革兰阳性球菌；痰培养：正常口腔菌群，未培养出真菌；胸部CT检查结果与2019年3月份比较无明显进展，胸腔积液消失。经患者及家属知情同意后，于2017年4月19日行超声引导下经皮肺穿刺活检。活检组织病理检查结果显示：镜下见小淋巴细胞样细胞弥漫浸润。免疫组化：CD20(+),CD79a(+)，PAX-5(+)，(散在+)，(散在+)，BCL-2(+)，BCL-6(-)，CD10(-)，Cyclin D1(-)，c-myc(-)，CD2(-)，CD3(-),CD5(-)，CD7(-)，TdT(-)，CD21(-)，CD23(-)，Mum-1(-)，CD30(-)，CD15(-)，ALK(-)，SOX11(-)，CD68(-)，P53(-)，Ki-67(LI约5%)，残存肺泡上皮PCK(+)，CK19(+)，TTF-1(+)，PAX-8(-)，原位杂交EBER CISH(-)，符合(肺)黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤病理改变(图3)。

图1 患者2015年10月22日胸部CT检查结果(A:肺窗;B:纵隔窗)

图2 患者2017年3月26日胸部CT检查结果(A:肺窗;B:纵隔窗)

图3 患者2017年4月27日肺穿刺活检病理检查结果[A:苏木素-伊红(HE)染色,×200;B:免疫组化染色结果示CD20(+),×200]

转入血液科给予R-CHOP方案(第1天多柔比星脂质体20 mg、环磷酰胺1 400 mg、硫酸长春地辛4 mg，第1～5天地塞米松15 mg，第6天利妥昔单抗700 mg)化疗6个疗程，肺内病变较前好转(图4)。患者因经济等原因未继续化疗，随访2个月患者一般情况良好，其后失访。

图4 患者2017年8月21日胸部CT检查结果(A:肺窗;B:纵隔窗)

讨 论

MALT淋巴瘤是一组低级别B细胞淋巴瘤，胃肠道是最常见的发生部位。肺MALT淋巴瘤较少见，在肺部原发恶性肿瘤中的占比不足0.5%[1]。肺MALT淋巴瘤常表现为惰性临床过程，5年生存率为70.1%，10年生存率可达到40.5%[2]。肺MALT淋巴瘤临床症状常无特异性，常表现为咳嗽、呼吸困难、咯血等呼吸系统症状，其他症状还包括发热、体重下降、盗汗等，部分患者无症状，常于体检时发现[2]。影像学可表现为单肺受累，也可累及双肺，病变可单发，也可多发，各叶段均可受累[2]。常见影像学表现为结节、团块及实变影，病变内常可见支气管气相或病变周围出现磨玻璃影[3]。本例患者胸部CT表现为多发实变影，其内可见支气管气相，病变周围可见磨玻璃影，与文献报道的影像学改变相符。且随着病变进展，磨玻璃影向实变影发展。国外文献报道，胸腔积液在肺MALT淋巴瘤中较少出现[3]，而国内的一项纳入53例肺MALT淋巴瘤的回顾性分析发现32%的患者出现了胸腔积液[4]。本例患者病程中也曾出现胸腔积液，在没有给予化疗药物的情况下好转消失，其具体机制尚不明确，可能与肺MALT淋巴瘤本身具有自限性有关。

文献报道自身免疫性疾病(ADs)明显增加非霍奇金淋巴瘤(NHL)的发生风险，ADs合并NHL的最常见类型为弥漫大B细胞淋巴瘤，其次为MALT淋巴瘤[5]。本例患者否认口干、眼干、关节肿痛等症状，风湿全套、类风湿全套均为阴性。但患者既往有银屑病病史。银屑病是一种T淋巴细胞介导的免疫相关的慢性炎症性皮肤病，其病理特征为角质形成细胞过度增殖、异常分化，临床表现为红色或粉色的斑块、鳞屑[6]。银屑病常并发代谢综合征、心血管疾病、肿瘤等疾病，淋巴瘤是其严重的并发疾病之一[7]。银屑病患者的霍奇金淋巴瘤标准化发生比为3.3，NHL的标准化发生比为2.2[8]。而银屑病与皮肤T细胞淋巴瘤的相关性最强[9]。银屑病合并MALT淋巴瘤仅有少数病例报道，多为胃MALT淋巴瘤，甲状腺MALT淋巴瘤有一例报道，以往未见银屑病合并肺MALT淋巴瘤的报道[10-13]。银屑病合并淋巴瘤可能与患者免疫系统异常有关，也有学者认为与全身使用免疫抑制剂或生物制剂如环孢素、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂等治疗有关[14]。既往报道的银屑病合并MALT淋巴瘤病例中，部分病例使用了生物制剂，如TNF-α抑制剂依那西普、英夫利西单抗[10-11]，白细胞介素(IL)-12和IL-23抑制剂优特克单抗/乌司奴单抗[12]。但也有报道一例银屑病合并胃MALT淋巴瘤患者既往仅局部使用过糖皮质激素、紫外线等治疗[13]。本例肺MALT淋巴瘤患者未全身使用过免疫抑制剂或生物制剂，其发病可能与免疫系统异常有关。因银屑病合并MALT淋巴瘤的病例较少，其机制仍有待进一步研究。

综上所述，肺MALT淋巴瘤临床罕见，临床表现无特征性，容易漏诊或误诊。银屑病患者出现肺内病变并呈惰性临床过程，应高度警惕肺MALT淋巴瘤的发生。