关于代谢健康型肥胖与慢性肾脏病患病风险的研究

梁巧静 张国娟 黄雯 姜立萍 王宁利

100730 北京，首都医科大学附属北京同仁医院肾内科(梁巧静，张国娟，黄雯，姜立萍)；首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心北京市眼科研究所眼科学与视觉科学北京市重点实验室(王宁利)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是影响公共健康的主要问题。中国CKD的患病率约为10.8%，北方地区可达16.9%，全国大约1.2亿人口深受 CKD困扰[1]。而 CKD同时也可以增加多种疾病的患病及死亡风险，CKD最终进展至ESRD亦会对患者及家庭带来沉重负担。因此，识别 CKD的危险因素对于早期干预及治疗至关重要。

此前，肥胖被认为是 CKD的独立危险因素，肥胖可以加重肾小球高滤过、增加肾小管重吸收，激活交感神经、肾素血管紧张素系统，引起动脉压升高进一步加重肾损伤[2]。而近年来部分研究认为肥胖的致病因素是通过代谢水平异常、升高血压等间接实现的[3-8]。随着认知的深入，发现肥胖中包含一类特殊表型，即代谢健康型肥胖(metabolically healthy obesity，MHO)，也被称为“良性肥胖”[9]，该类人群约占肥胖患者的30%～40%[10-11]，相比于其他肥胖类型，代谢健康型肥胖人群表现出良好的代谢水平，其特征是高胰岛素敏感性、良好的脂质代谢水平、较低的高血压发病率、内脏脂肪含量较少和较低的全身炎症反应水平[6，12]。

部分研究认为，即使代谢健康型肥胖人群会增加CKD的发生风险，无论是否合并代谢异常，均需对肥胖进行干预[13-19]。而近年来部分研究提出相反结论，认为肥胖通过代谢综合征发生肾脏致病作用，而代谢健康型肥胖患者没有增加 CKD患病风险[3-8]。且关于此类问题国内研究较少。本文通过对河北省邯郸地区人群进行横断面研究，旨在探讨代谢健康型肥胖与 CKD患病风险的关系。

资料与方法

一、临床资料

选取2006年10月至2007年10月，从河北省邯郸农村地区458个村庄中，按照概率原则，采用整群、分层、随机抽样的方法，随机抽取13个村30岁及以上的常住居民(在当地持续居住6个月以上)7 577人，进行问卷调查、体格检查、眼科检查、尿液检查、肾功能及血糖、血脂等检测，其中6 830人完成了调查，应答率为90.1%。本研究选取血液生化和尿液检查资料完整者作为研究对象，共计5 429人，占调查人群(6 830人)的79.5%，其中男性2 409人(44.4%)，女性3 020人(55.6%)，男女比例1∶1.25。

二、诊断标准及分组

1.代谢综合征 根据美国国家胆固醇教育计划成人组第三次报告(the national cholesterol education program，adult treatment panel III，NCEP/ATP Ⅲ)，满足以下3条及3条以上者，诊断为代谢综合征(metabolic syndrome，MS)[21]：

(1)腰围：男性>90 cm；女性>80 cm；(2)三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.69 mmol/L或应用降脂类药物；(3)血清高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)男性<1.04 mmol/L，女性<1.29 mmol/L；(4)血压 ≥17/11 kPa 或既往有高血压病史或应用降压类药物；(5)空腹血糖≥5.6 mmol/L或既往有糖尿病病史或应用降糖药物。

2.肥胖 根据身高、体重计算体质量指数(body mass index,BMI)，BMI≥25 kg/m2定义为肥胖[22]。

3.分组 根据代谢状态及BMI水平分为以下4组，即代谢正常非肥胖组(metabolically healthy nonobesity，MHNO组)：不符合代谢综合征诊断标准，且BMI<25 kg/m2；代谢正常肥胖组(metabolically healthy obesity，MHO组)：不符合代谢综合征诊断标准，且BMI≥25 kg/m2；代谢异常非肥胖组(metabolically unhealthy nonobesity，MUNO组)：符合代谢综合征诊断标准，且BMI<25 kg/m2；代谢异常肥胖组(metabolically unhealthy obesity，MUO组)：符合代谢综合征诊断标准，且BMI≥25 kg/m2。

4.CKD 满足以下1条及以上者定义为CKD：(1)尿白蛋白肌酐比值(albumin-creatinine ratio，ACR)≥30 mg/g；(2)eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1；(3)既往有慢性肾脏疾病病史。

三、方法

1.问卷调查 使用统一设计的流行病学问卷调查表，由经过专门培训的问卷员进行询问和填写。调查内容包括一般人口学资料(年龄、性别、职业、文化程度、经济水平等)，既往病史(高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、血尿、蛋白尿病史等)，个人用药史(服用降压药、降糖药及肾脏病用药等)，家族史(高血压、糖尿病、CKD等)以及行为与饮食习惯(吸烟、饮酒史等)。

2.体格检查 包括身高(cm)、体重(脱去外衣及鞋帽后的质量，kg)、腰围(cm)、臀围(cm)及血压(kPa)。

血压测量的方法，受试者取坐位，安静休息5 min后，由专人用袖带式电子血压计(OMRON Hem-907 blood pressure monitor，Japan)进行测量，所有受试者均测量2次血压，每次间隔5 min，取其均数为最终值；若2次读数收缩压相差大于1.3 kPa或舒张压相差大于0.7 kPa，则进行第3次血压测量，取读数相近的两次计算平均值为最终血压水平。

3.实验室检查 受试者均留取晨尿(剔除月经期妇女)，清洗外阴后留取中段尿约10 mL，于-20 ℃保存。应用免疫比浊法检测尿微量白蛋白(Sapphire，试剂由北京康思润业公司提供)，碱性苦味酸检测尿肌酐(Sapphire，试剂由北京康思润业公司提供)计算ACR。抽取清晨空腹静脉血。采用氧化酶法测量血糖，用比色法测血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇等，采用碱性苦味酸法检测Scr(日本Olympus Au2700 自动分析仪)。

应用2009年新发布的 CKD流行病学合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)[20]估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)

女性

Scr≤7 mg/L eGFR=144×(Scr/0.7)-0.329×0.993Age

Scr>7 mg/L eGFR=144×(Scr/0.7)-1.209×0.993Age

男性

Scr≤9 mg/L eGFR=141×(Scr/0.9)-0.411×0.993Age

Scr>9 mg/L eGFR=141×(Scr/0.9)-1.209×0.993Age

四、统计学方法

应用SPSS 23统计软件进行统计学分析，计量资料以Mean±SD表示，组间资料的比较采用两独立样本t检验；计数资料的比较采用χ2检验；CKD 相关危险因素的分析采用多因素Logistic 回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、研究对象一般资料

研究对象共5 429例，其中男性2 409例(44.4%)，年龄(51.7±24.7)岁，eGFR(95.3±15.3)mL·min-1·(1.73m2)-1，CKD患病率为17.5%(949例)，代谢综合征患病率为46.3%(2 513例)，肥胖患病率为41.2%(2 237例)。在代谢综合征人群中，CKD患病率为20.3%，显著高于代谢正常人群(P=0)。

在代谢健康人群中，MHO组共770例，占肥胖人群的34.4%。MHO组相对于MHNO组人群HDL-C水平更低，LDL-C水平升高及TC水平升高且差异具有统计学意义。而MHO组与MHNO组相比，尿蛋白水平偏低且差异具有统计学意义(P≤0.05)，而两组eGFR及CKD 患病率方面差异无统计学意义。

在代谢异常人群中，MUO组相对于MUNO，HDL-C更低，LDL-C水平偏高、TC水平更高及TG水平更高，而两组间比较，MUO组eGFR水平更高、尿蛋白水平更低且差异具有统计学意义，两组CKD患病率差异无统计学意义(20.9%比19.8%，P=0.531)。

在肥胖人群中，MUNO组与MHO组相比，MUNO组CRP更高，蛋白尿水平更高，eGFR水平更低且差异具有统计学意义。而MUNO组CKD患病率显著高于MHO组(19.8%比14.7%，P=0)。(表1)

二、代谢组分分析

图1显示MHNO、MHO、MUNO及MUO组BMI升高及各种异常代谢因素的比例。MUNO及MUO组相比于代谢正常组(MHNO组及MHO组)，腰围异常比例增加，血脂代谢异常及血压、血糖异常比例显著增加。MHO组相比于MHNO组，除肥胖比例及腰围异常比例(70.2% 比 27.3%)高于MHNO组以外，其他代谢异常比例均较MHNO组相近(TG：9.4%比10.1%；HDL-C降低：20.5%比18.9%；高血压：41.2%比44.5%；高血糖：21.2%比26.4%)。MUO组腰围异常比例为97.2%，高血压比例为97.7%，高血糖比例为63.9%，均显著高于MHO组。

图1 四组患者的代谢组分分析

三、CKD患病组与非CKD组比较

表2显示CKD患病组与非患病组的一般特征。与非CKD患病人群相比，CKD患病人群的血压水平偏高(MAP：101.7±14.8 比97.4±13.7，P=0)，空腹血糖(6.1±2.0比 5.7±1.2，P=0)、LDL-C(2.8±0.7比2.7±0.6，P=0)、TC(4.8±1.0比4.6±0.9，P=0)、TG水平偏高(1.7±1.2比1.5±1.0，P=0)且差异具有统计学意义。而两组间平均BMI、CRP水平差异无统计学意义，CKD组与非CKD组比较肥胖发病率差异无统计学意义，而CKD组平均腰围及腰臀比显著高于非CKD组(腰围：90.2±9.5比88.8±9.8，P=0；腰臀比：0.91±0.05比0.90±0.06，P=0.008)。

四、CKD患病危险因素分析

经过单因素分析后，将年龄、性别、收缩压、舒张压、血糖、LDL-C、总胆固醇、TG、腰围、腰臀比、吸烟史及冠心病患病情况作为患病风险因素纳入Logistic回归方程进行多因素分析，结果显示CKD患病危险因素包括年龄增加、性别为女性、收缩压及舒张压升高、血糖升高、TG升高以及冠心病病史(表3)。应用多元Logistic回归模型分析MHO组、MUNO组及MUO组与CKD的患病风险(表4)。模型1即在无校正因素下，MHO发生CKD的OR值为0.96(95%CI0.762～1.211，P=0.731)，而MUNO组及MUO组CKD患病风险均增加，OR分别为1.478(95%CI1.233～1.788，P=0)及1.381(95%CI1.161～1.644，P=0)。模型2在校正年龄、性别因素后，MHO组发生CKD的风险较MHNO

表1 研究对象一般特征

表2 CKD患病组与非患病组一般情况比较

对照组并没有增加(OR=0.969，95%CI0.767～1.224，P=0.789)，MUNO组发生CKD的风险为1.251(95%CI1.022～1.532，P=0.030)，MUO组CKD患病风险为1.247(95%CI1.041～1.495，P=0.017)。模型3校正了模型2中的因素及冠心病后，MUNO组发生CKD的风险较MHNO对照组增加1.240倍(95%CI1.012～1.518，P=0.038)，MUO发生CKD的风险增加1.234倍(95%CI1.028～1.480，P=0.024)，而模型3中，MHO组与MHNO组比较，CKD患病风险仍没有增加(OR0.961，95%CI0.760～1.215，P=0.737)。

表3 CKD危险因素分析

表4 各亚组CKD患病风险的Logistic回归分析

讨 论

2001年，Sims等[9]首先提出代谢健康型肥胖的概念，尽管脂肪含量高，但这部分人群常常表现为TG水平降低、HDL水平升高、炎症指标更低且血压正常等特点[23-24]。虽然如此，代谢健康型肥胖仍被认为是可以增加肾脏疾病、心血管疾病以及糖尿病等患病风险的危险因素[2，13-19，25]。近年来有一些研究认为健康代谢型肥胖并不会增加肾脏疾病的发生风险[3-8]，而且代谢健康型肥胖具有种族特异性[19]，关于中国人群代谢健康型肥胖的研究很少，本文就代谢健康型肥胖与 CKD的关系进行探讨。

本研究中代谢健康型肥胖的发病率占肥胖人群的34.4%，与既往的研究结果相似[10-11]。肥胖的诊断标准存在种族差异，本研究基于亚洲标准以BMI≥25 kg/m2为定义肥胖的界值，且这一界值的有效性已经过既往研究认证[22，26-27]，并在近年多个研究中得以应用[7，15-17，28]。当我们以WHO国际标准定义肥胖时，即BMI≥30 kg/m2，MHO组相对于MHNO组发生CKD的患病风险OR值为0.843(95%CI0.415～1.712，P=0.637)，研究结果并没有发生改变。

有研究认为过量的脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织，可以分泌多种因子激活交感神经系统、肾血管紧张素系统，出现血压升高、肾脏高灌注、肾小球囊内压力增加，脂肪组织同时激活局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进一步导致肾脏损伤。另一方面，多种因素共同导致肾小管排钠减少，进而出现水钠潴留，进一步加重高血压，从而出现肾小球硬化、肾功能下降[29-30]。本研究中MHO组平均收缩压及平均动脉压水平与MHNO组相近，且两组的高血压患病率相似，差异不具有统计学意义。另外有研究通过计算机断层扫描和磁共振成像，比较MHO个体的内脏脂肪和肝脏脂肪含量可能相对较低[24，30-31]，Karelis等[11]研究中提到尽管MHO女性患者的全身脂肪水平与绝经后的高危肥胖妇女相似，但MHO患者的内脏脂肪组织要比代谢综合征患者少49%，这种较低水平的内脏脂肪含量可能会带来一些代谢优势，例如TG降低，HDL水平更高以及胰岛素敏感性更高。

多项研究证实胰岛素抵抗在肾脏功能障碍中的致病作用，基础研究中发现不表达足细胞胰岛素受体的小鼠模型出现足细胞凋亡、足突消失、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化和蛋白尿增加，高胰岛素血症可通过诱导肾小球超滤和增加血管通透性发生肾脏致病作用[32-33]。而Iglesias 等[12]研究发现代谢健康型肥胖患者比代谢综合征合并肥胖的人群发生胰岛素抵抗的概率更小。

另外，瘦素对肾脏可以产生直接致病作用。动物实验中发现瘦素会导致大鼠肾小球内皮细胞增生及肾小球硬化[34-35]。而脂联素(adiponectin)参与系统炎症反应及动脉粥样硬化，有研究表明脂联素水平与蛋白尿程度呈负相关[36]，代谢健康型肥胖患者的瘦素水平明显低于代谢综合征合并肥胖患者，而前者的脂联素水平高于后者[6，12]。

此外，炎症反应也参与肥胖相关性肾病的发生[37]，代表机体炎症水平的细胞因子包括CRP、白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α等，在代谢综合征合并肥胖的人群中上述细胞因子水平普遍高于代谢健康型肥胖患者[38-39]。本研究中MUO组及MUNO组患者CRP平均水平显著高于MHO组，而MHO组CRP水平与MHNO组相近，差异不具有统计学意义，该结果与既往研究相同。

本研究通过Logsitic回归分析得到 CKD患病相关的危险因素，除代谢综合征外，还包括性别为女性、年龄及心血管疾病。Carrero等[40]的研究证实性别为女性 CKD的患病率较高，且随年龄增加肾功能逐年下降。而亦有研究证实心血管疾病是独立于其他因素外的肾脏疾病及肾功能下降的危险因素[41-42]。在Logistic模型显示，以代谢健康且体重正常人群为参照，代谢健康型肥胖患者 CKD的发病风险没有升高，而代谢异常组，无论是否存在体重异常，都与 CKD患病风险增加有关。且这种患病风险增加独立于其他危险因素，在校正了年龄、性别以及心血管疾病后，MUNO组及MUO发生CKD的患病高风险差异仍具有统计学意义。

本研究中发现代谢异常而体重正常的人群发生CKD的风险显著增高，且高于代谢健康型肥胖患者。MUNO人群虽然BMI水平偏低，但其体脂肪含量、内脏脂肪含量及血浆TG水平较一般人群高，而且普遍存在胰岛素抵抗及高胰岛素血症，该类人群发生糖尿病及心血管疾病的风险显著升高[11]。前文也提到胰岛素抵抗、内脏脂肪含量增加等都与肾脏损害直接相关。而Chooi等[43]研究在亚洲代谢异常非肥胖人群适度减重5%可能带来多重获益，包括减少内脏脂肪分布，改善脂代谢水平，增加肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性等。

本研究是一项横断面研究，研究结果不能确定因果关系，只能说明MHO与CKD没有明显相关性，因此有待于进一步研究论证。其次，CKD的定义为既往有 CKD病史或单次ACR升高或eGFR<60 mL·min-1·(1.73m2)-1，没有随访3个月以上，因此存在CKD误诊及漏诊可能。第三，本研究没有进行长时间随访来判断代谢表型的变化，此前有研究表明MHO随时间可转变为MHNO或MUO等，这类代谢表型转化后对肾脏疾病的影响并不明确[44]，因此需要更多研究进行论证。第四，肾病综合征患者可能存在脂肪代谢紊乱，包括高胆固醇、高甘油三酯血症、LDL-C水平升高。低蛋白血症伴全身浮肿明显，容量负荷增加，可出现腹水、腰围增加、血压升高等临床表现，尚需与代谢综合征进行鉴别，本研究未进行24 h尿蛋白定量检测，对肾病综合征的临床判定存在一定偏倚，但本研究中大量蛋白尿患者比例极低，考虑该情况对研究结果的影响较小。

综上所述，本文通过对河北省邯郸地区进行横断面研究，探讨代谢健康型肥胖与 CKD发生的关系。研究结果显示代谢健康型肥胖与 CKD无明显相关性，代谢健康型肥胖人群 CKD的发生风险与代谢健康且体重正常人群相似。代谢综合征与 CKD患病风险增加显著相关，代谢异常而体重正常的人群发生 CKD的风险显著高于代谢健康而肥胖的人群。