低剂量西那卡塞联合骨化三醇注射液治疗血液透析患者难治性继发性甲状旁腺功能亢进症的效果观察

郭军利 黎思嘉 文枫 王利平 符霞 马建超 李卓 冯仲林 刘双信 孙孟颖

519000 珠海，珠海市人民医院(暨南大学附属珠海医院)肾内科(郭军利，孙孟颖)；510030 广州，广东省人民医院血液净化中心(黎思嘉，文枫，王利平，符霞，马建超，李卓，冯仲林，刘双信)

继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，SHPT)ESRD患者较为常见，是由慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)导致的甲状旁腺组织继发性增生、腺瘤形成及血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高，进而引起钙磷代谢紊乱、出现心血管和组织钙化风险，矿物质和骨疾病等并发症[12]。近年来，SHPT的药物治疗取得了重要进展，但部分患者由于初期治疗不及时，甲状旁腺细胞发展为类肿瘤样单克隆细胞增生时，多具有自主分泌PTH功能，已不受各种反馈调节，对活性维生素D药物治疗产生抵抗，即为难治性SHPT[3]。活性维生素D类药物目前仍是治疗SHPT的主要药物，但此类药物会增加胃肠道对钙、磷的吸收而导致高钙血症、高磷血症，进而增加血管钙化的风险[4]，而拟钙剂西那卡塞对甲状旁腺有抑制作用，不会引起高钙血症。有研究表明西那卡塞联合小剂量骨化三醇可以改善维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者重度SHPT高钙、高磷及高PTH状态，缓解临床症状，改善骨质代谢[5]。但西那卡塞存在胃肠道反应且价格非常昂贵，随着剂量的增加，部分患者不能耐受，因此，我们旨在观察低剂量西那卡塞联合骨化三醇口服无效的患者，改用低剂量西那卡塞联合骨化三醇注射液间断脉冲式给药的治疗效果。

资料与方法

一、研究对象

对2018年8月至2019年7月广东省人民医院血液净化中心MHD的患者做回顾性分析，入选标准：(1)进行MHD>1年，年龄18～85岁；(2)PTH>600 pg/mL；(3)既往经饮食、透析处方调整、口服低剂量西那卡塞联合骨化三醇等治疗6个月无效，且不能耐受西那卡塞增加剂量；(4)有手术指征但不愿接受手术及介入治疗；(5)排除合并严重心血管疾病、呼吸系统疾病及近3个月内有消化道出血疾病者；(6)排除对西那卡塞及其成分过敏、重度肝功能不全、既往有癫痫病史、孕期或哺乳期患者。口服低剂量西那卡塞联合骨化三醇注射液的患者为观察组，共18例，单独使用骨化三醇注射液的患者为对照组，共16例，收集其年龄、性别、透析时间、原发病等一般资料。所有患者均知情同意并签署知情同意书，本研究方案经广东省人民医院伦理委员会批准[编号：2017243H(R1)]。

二、方法

1.用药方案 观察组患者进食后口服西那卡塞片，初始剂量为25 mg/d，随后根据血钙和患者耐受情况，每月调整1次剂量，最大剂量为50 mg/d；同时于血液透析后立即静脉注射骨化三醇注射液1～2 μg，每周2～3次，治疗3个月。对照组患者于血液透析后立即静脉注射骨化三醇注射液1～2 μg，每周2～3次，治疗3个月。期间每2周监测血钙、血磷水平，根据血钙情况调整骨化三醇注射液剂量，初始剂量为1 μg/次，最大剂量为4 μg/周。若血钙大于2.5 mmol/L，则暂停骨化三醇注射液，血钙下降至2.38 mmol/L恢复使用。使用1.25 mmol/L钙透析A液，对于不能耐受低钙透析液者使用1.5 mmol/L钙透析A液。

2.观察指标 治疗前检测血钙(当Alb<40 g/L，采用矫正钙)、血磷、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清白蛋白(albumin，Alb)和血红蛋白(hemoglobin，Hb)的水平；治疗期间每2周监测血钙、血磷，治疗后1个月及3个月监测血PTH、ALP、ALB和Hb水平。

3.患者的透析方案 所有患者采用德国费森尤斯/4008S+OnlinePlus或4008B血液透析滤过装置，使用聚砜膜空心纤维透析器HF15(威海威高血液净化制品有限公司，有效膜面积1.5 m2，超滤系数42 mL.mmHg)或HF18透析器(有效膜面积1.8 m2，超滤系数50 mL.mmHg)，透析频率均为每周2次血液透析，1次血液透析滤过，透析液钙浓度1.25～1.50 mmol/L每次治疗4 h。所有患者根据血钙情况使用含钙磷结合剂或非含钙磷结合剂降磷治疗。

三、统计学方法

采用SPSS 24.0统计软件进行分析，定量资料采用Shapiro-Wilk W检验数据的正态性。正态性分布计量资料采用Mean±SD表示，组内治疗前后定量资料比较采用方差分析，组间比较采用独立样本的t检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基线特征

观察组18例患者，年龄范围29～85岁，年龄(56.50±15.77)岁，其中男10例，女8例，透析时间范围15～180个月，透析时间(102.94±41.00)个月。对照组16例患者，年龄范围30～73岁，年龄(55.25±15.83)岁，其中男9例，女7例，透析时间范围27～228个月，透析时间(108.25±57.55)个月。观察组ESRD病因：慢性肾小球肾炎(11例，61.11%)、高血压肾病(2例，11.11%)、糖尿病肾病(2 例，11.11%)、梗阻性肾病(1例，5.56%)、多囊肾病(2例，11.11%)。对照组ESRD病因：慢性肾小球肾炎(11例，68.75%)、高血压肾病(2例，12.50%)、糖尿病肾病(2 例，12.50%)、尿酸性肾病(1例，6.25%)。两组患者的年龄、性别、透析时间、基线PTH、使用骨化三醇注射液剂量等均具可比性。

二、骨化三醇的剂量

两组患者治疗3个月骨化三醇剂量的变化如表1。

表1 观察组和对照组骨化三醇每周剂量/μg

三、血清PTH等指标变化

1.观察组指标变化 观察组PTH治疗后1个月及3个月较治疗前均有下降，其中治疗3个月后下降有统计学意义(P<0.05)，血磷治疗后1个月及3个月较治疗前下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，而血钙、ALP、Alb和Hb水平与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。(表2)

2.对照组指标变化 对照组血清PTH治疗1个月及3个月后平均值均有下降，但差异无统计学意义(P>0.05)，血钙、血磷、ALP、Alb和Hb较治疗前改变均差异无统计学差异(P>0.05)。(表3)

3.观察组与对照组PTH水平的变化 观察组与治疗组治疗前基础PTH水平相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，观察组治疗后1个月及3个月PTH的下降值明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。(表4)

4.不良反应 2例患者(5.88%)服用西那卡塞50 mg，每日1次，出现恶心、呕吐等消化道反应，减量至25 mg，每日1次，症状好转。

表2 观察组治疗前后各种指标的变化

表3 对照组治疗前后各种指标的变化

表4 观察组和对照组治疗前后PTH的变化/pg·mL-1

讨 论

CKD患者病死率明显高于普通人群，尤其是CKD 5期患者，心血管疾病是导致死亡的首位原因[6]。SPHT是CKD患者常见的严重并发症之一。SPHT可进一步加重钙磷代谢紊乱；促进骨转运，骨纤维化和矿化，形成纤维性骨炎；导致血管及软组织钙化；增加CKD患者的心血管病死率和全因死亡率[7]。根据KDIGO指南[8]，在CKD透析患者中，建议血清PTH水平维持在正常上限的2～9倍。针对SHPT的治疗，目前治疗有药物、手术及B型超声介入3种方法。ESRD患者并发症多，心肺功能不同程度受影响，麻醉及手术风险高，限制了甲状旁腺切除术的开展。由于医疗技术的局限性及手术相关并发症，B型超声介入治疗在医疗欠发达地区不易开展。国内外指南推荐帕立骨化醇用于透析患者的SHPT治疗，与骨化三醇相比，帕立骨化醇能更显著降低全段甲状旁腺素水平且不增加患者高钙血症的发生风险[8-10]。 但骨化三醇注射液价格优势明显，在部分患者中仍然是首要选择。MHD患者使用骨化三醇注射液，透析后立即给药，与同剂量骨化三醇口服的患者相比，减轻患者对口服药物的恐惧感，依从性更好，高钙及高磷血症没有增加[11-12]。西那卡塞作为Ⅱ型钙敏感受体(calcium-sensing receptor，CaSR)别构激动剂，CaSR的激活可以使细胞内的储存钙释放，细胞膜Ca离子通道开放，胞外Ca离子内流，细胞内Ca离子浓度上升，PTH分泌被抑制。CaSR激动剂还可以上调CaSR基因的表达，减少甲状旁腺细胞的增殖及增强甲状旁腺细胞的凋亡从而减缓甲状旁腺增生的进展[13]。由于维生素D和西那卡塞通过两种不同的机制发挥治疗作用，二者联合使用可进一步提高治疗效果，有效调节患者血钙、血磷水平，抑制PTH。研究表明[14]，西那卡塞与骨化三醇联合治疗，能使SHPT患者更稳定达到KDIGO指南推荐的血钙、血磷及PTH范围，且长期联合应用者的骨密度下降明显受抑制，高转运骨病状态改善，骨质疏松的发生延缓，骨痛、肌痛症状缓解。Chertow等[15]也报道了西那卡塞和低剂量的维生素D可以显著改善SHPT患者的临床症状，包括肌肉、关节和骨骼的疼痛、关节僵硬、皮肤干燥发痒、过度口渴和记忆力问题。El-Shafey等[16]报道西那卡塞增加了SHPT患者股骨近端骨密度。有Meta分析显示西那卡塞能有效改善SHPT患者的生化指标，对全因死亡率和所有不良事件没有负面影响[17-18]。

本研究回顾分析既往使用低剂量西那卡塞联合口服低剂量骨化三醇无效，不能耐受西那卡塞增加剂量的患者。随访3个月，观察组与对照组治疗后相比，患者血清PTH、血磷均得到了有效的控制，差异有统计学意义。ALP治疗后平均值较前有下降，但差异无统计学意义，考虑可能与观察时间较短有关。本研究中两组患者均未发生明显血钙升高。观察组18例患者中7例(38.9%)PTH下降至300 pg/mL，与对照组相比，PTH下降明显，对于不愿或没有条件接受手术及介入治疗的患者，在临床上使用安全、有效。本研究的对照组，单独使用骨化三醇注射液治疗后PTH均值虽有下降，但差异无统计学意义，可能因为停用西那卡塞后导致PTH上升，使得对照组结果受到一定影响。

本研究有其局限性，首先病例数纳入较少，可能会使研究结果产生偏倚。其次，本研究观察时间比较短，PTH达到KDIGO标准的例数较少，并且未能进一步观察骨密度等骨代谢指标的变化及对血管钙化等的影响。

综上所述，西那卡塞治疗ESRD伴SHPT患者的有效性已在很多临床试验中得到证实。本研究将西那卡塞联合骨化三醇注射液应用于难治性SHPT患者，结果显示可以降低患者血磷、ALP及PTH水平，维持血钙在正常范围，使患者临床获益。