阿法替尼联合不同化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的效果观察

吴 杨，薛英杰，贾 靖

随着社会的不断发展，肺癌发病率不断升高且以非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)最为常见。由于NSCLC前期症状不明显，大多数患者在确诊时已处于晚期，错过了手术治疗的最佳时机，故临床上常采用化疗手段治疗[1-2]。晚期NSCLC患者免疫功能较低，使用化疗药物后易出现各种毒副反应影响疗效及患者的生活质量[3]。

吉西他滨联合铂类药物是晚期NSCLC常用的治疗方案[4]；多西他赛是既往常用于肿瘤患者化疗的主要药物，应用于晚期NSCLC取得了较好的效果[5]。阿法替尼是第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是治疗晚期NSCLC的新型药物[6]。哪种化疗方案对晚期NSCLC患者效果最佳，使其最大程度获益，延长生存期并提高生活质量是目前临床研究的热点，且目前众多研究结论不一。因此本研究通过对比观察阿法替尼分别联合吉西他滨和多西他赛治疗晚期NSCLC的效果，以期为该病治疗寻找最佳方案。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年6月—2019年5月我院收治的晚期NSCLC患者120例为研究对象。①纳入标准：经临床检查均明确诊断为晚期NSCLC[7]；预计生存期>3个月；患者对本研究知情并签署同意书。②排除标准：合并有其他恶性肿瘤者；精神状态异常者；合并有严重心肝肾等脏器疾病者。本研究经医院伦理委员会批准同意。男78例，女42例；年龄49～71(51.74±8.07)岁；病程1～7(3.32±0.87)个月；体重指数(BMI)：16～25(21.11±2.42)kg/m2；病理类型：腺癌48例，鳞癌72例；TNM分期：ⅢA期49例，ⅢB期71例。根据化疗方法不同分为观察组和对照组，每组60例。2组性别、年龄、BMI、病理类型及TNM分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组晚期NSCLC患者一般资料比较

1.2治疗方法 2组化疗前均口服叶酸至化疗结束后3周，化疗期间均给予5-羟色胺受体拮抗剂及营养支持药物。对照组采用阿法替尼联合吉西他滨方案：阿法替尼(江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20203230)40 mg，餐前1 h口服，1/d；吉西他滨(连云港杰瑞药业有限公司生产，国药准字H20123362)1000 mg/m2，静脉滴注，第1、8天，21 d为1个周期。观察组采用阿法替尼联合多西他赛方案：阿法替尼用法及用量同对照组；多西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H20020543)75 mg/m2，静脉滴注，第1天，每周1次，21 d为1个周期。2组均治疗2个周期后比较临床疗效。

1.3观察指标

1.3.1疗效评价：根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)[8]于结束治疗后4周对2组进行疗效评价。完全缓解为病情完全缓解，病灶消失，无新病灶出现并维持4周以上。部分缓解为病灶最大直径之和减少30%以上且维持4周以上。稳定为病灶最大直径之和减少低于部分缓解。进展为病灶最大直径之和增加20%以上，病情恶化，出现新病灶。临床总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.3.2体能状况和生活质量：采用美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分对2组体能状况进行评价，分值范围0～5分，0分为活动完全正常，5分为死亡，分数越低说明身体健康状况越好[9]。采用肿瘤患者生活质量评分(QOL)对2组生活质量进行评价，满分为60分，分数越高说明生活质量越好[10]。

1.3.3肿瘤标志物及T淋巴细胞亚群检测：分别于化疗前后清晨抽取2组空腹静脉血10 ml，分离血清，以化学微粒子免疫系统检测血清癌胚抗原(CEA)及糖类抗原125(CA125)水平。以流式细胞仪检测CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.3.4化疗毒副反应：记录2组化疗过程中血小板减少、血红蛋白下降、白细胞减少、胃肠道反应、肝功能异常等发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组晚期NSCLC患者临床疗效比较[例(%)]

2.2ECOG、QOL评分比较 2组治疗前ECOG、QOL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后ECOG评分均低于治疗前，QOL评分均高于治疗前，且观察组变化更显著(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组晚期NSCLC患者治疗前后ECOG评分、QOL评分比较分)

2.3肿瘤标志物水平比较 2组治疗前CEA、CA125水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后CEA、CA125水平均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表4。

表4 2组晚期NSCLC患者肿瘤标志物水平比较

2.4T淋巴细胞亚群比较 2组治疗前CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组治疗后CD4+、CD4+/CD8+增高，且观察组高于对照组(P<0.05，P<0.01)。2组治疗后CD8+减低(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组晚期NSCLC患者治疗前后T淋巴细胞亚群比较

2.5毒副反应比较 2组化疗期间毒副反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组晚期NSCLC患者化疗期间毒副反应比较[例(%)]

3 讨论

随着社会不断发展和人口老龄化程度的加深，肺癌的发病率逐年提高，其中以NSCLC最为常见，多数患者明确诊断时已经发展为晚期，无法进行手术治疗，此时可采用化疗手段改善病情[11-12]。多西他赛既往常应用于NSCLC二线化疗，有研究发现该药作为一线药物治疗NSCLC也可取得较好疗效，安全性较高，不良反应较小，有效改善了患者的生活质量[13-14]。多西他赛具体抗癌机制为：稳定微管和抗解聚作用，可使肿瘤细胞分裂停留在G、M期，该期因对放射线最为敏感，所以可增强其杀伤肿瘤细胞的作用；同时可促进乏氧细胞再氧合，并能诱导肿瘤细胞凋亡[15-16]。吉西他滨也是临床上常用的NSCLC化疗药物，通过抑制DNA合成起到杀伤肿瘤作用[17]。阿法替尼为多靶点小分子化合物，可有效阻断肿瘤的增殖、转移，有效促进了肿瘤细胞的凋亡，从而起到抗肿瘤功效[18]。

本研究对比观察了阿法替尼分别联合吉西他滨和多西他赛治疗晚期NSCLC的效果。结果显示，观察组总有效率高于对照组，表明阿法替尼联合多西他赛对晚期NSCLC有较好的疗效。有文献报道，多西他赛用于非鳞型NSCLC的疗效及耐受性较好[19]。本研究结果同时显示，观察组治疗后ECOG评分低于对照组，QOL评分高于对照组，说明阿法替尼联合多西他赛可有效缓解病情，改善晚期NSCLC患者的生活质量。

肿瘤组织可产生大量的肿瘤标志物如CA125、CEA，检测方法简单快捷，可迅速有效评价肿瘤患者的病情及判定疗效，对预后、制订后续治疗方案及判断疾病进展、疗效具有重要作用[20-21]。本研究结果显示，观察组治疗后CEA、CA125水平均低于对照组，表明阿法替尼联合多西他赛可降低血清肿瘤标志物水平，促进病情恢复。肿瘤患者免疫功能多有不同程度的降低，因此提高患者免疫功能为治疗策略中必不可少的内容，T淋巴细胞与机体免疫功能密切相关，而肿瘤患者T淋巴细胞水平普遍低于健康人[22-24]。本研究结果显示，2组治疗后CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前，且观察组高于对照组，2组治疗后CD8+均低于治疗前，但组间比较差异无统计学意义。提示阿法替尼联合多西他赛可有效改善晚期NSCLC患者免疫功能。

化疗在杀死癌细胞的同时又会不可避免地杀伤机体正常细胞，从而导致骨髓抑制、肝肾毒性、胃肠道反应等发生。本研究结果显示，2组化疗毒副反应总发生率比较差异无统计学意义，表明阿法替尼联合多西他赛化疗治疗晚期NSCLC，并未增加化疗期间毒副反应的发生风险，安全性较高。

综上所述，阿法替尼联合多西他赛化疗治疗晚期NSCLC，可提高疗效，改善患者生活质量，降低肿瘤标志物水平，提高患者免疫功能，且并未增加毒副反应的发生风险。