新型冠状病毒肺炎诊疗方案的修订历程及法医学贡献

（北京法源司法科学证据鉴定中心，北京 100062）

自2019年12月以来，湖北省武汉市部分医院陆续发现不明原因肺炎病例，经对病例病原体全基因组序列分析，我国专家和学者于2020年1月9日判定此次疫情病原体为一种新型冠状病毒，将该病毒所致肺炎命名为新型冠状病毒肺炎（简称“新冠肺炎”），英文名为2019-nCoV[1]。同时，我国向世界卫生组织（World Health Organization，WHO）通报疫情信息，将病原学鉴定取得的初步进展分享给WHO。2020年2月11日，WHO宣布将此新冠肺炎命名为“COVID-19”。在总结既往严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）和中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）的临床诊治经验基础上，为进一步指导全国科学规范做好新冠肺炎病例的诊断和医疗救治工作，国家卫生健康委员会迅速组织专家于2020年1月15日—3月3日先后发布了七版临床诊疗方案[2-7]。试行第一版至试行第五版，诊疗方案名称为《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》。从试行第五版修正版起，诊疗方案更名为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，对疫情的规范性治疗和指导以及临床行为的法律性评价提供了医学依据。值得注意的是，在该临床诊疗方案的制定过程中，除临床医学、预防医学、流行病学和中医学发挥了重要作用之外，法医学也在其中作出了积极的贡献。本文就疫情期间新冠肺炎临床诊疗方案的制定和修订过程、特点以及法医学对其产生的影响进行介绍。

1 新冠肺炎诊疗方案的制定、修改历程和主要特点

1.1 新冠肺炎诊疗方案的格式变化

2020年1月15日—1月22日颁布的诊疗方案试行第一版至试行第三版，除基本概况说明外，内容共分为九个部分，具体为：病原学特点，临床特点，病例定义，鉴别诊断，病例的发现和报告，治疗，解除隔离和出院标准，转运原则和医院感染控制。与我国原卫生部在2003年4月颁布的《传染性非典型肺炎临床诊断标准（试行）》[8]相比，此次新冠肺炎诊疗方案试行第一版无论是在格式上还是各章节内容上均更为丰富。

随着对疫情流行病特点、临床特点的进一步了解，第四版之后修订的诊疗方案在格式上进行了明显调整，具体为：病原学特点，流行病学特点，临床特点，诊断标准，临床分型，鉴别诊断，病例发现与报告，治疗，接触隔离和出院标准，转运原则和医院感染控制。即增加了流行病学特点、诊断标准、临床分型，取消了病例定义。并且从第四版开始说明本次疾病纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并采取甲类传染病的预防、控制措施。该诊疗指南的格式与2003年新修订版《传染性非典型肺炎（SARS）诊疗方案》[9]大致相同，主要区别在于缺乏病理改变内容。而最新的第七版诊疗方案增加了病理改变内容，增补和调整了临床表现、诊断标准、治疗方法和出院标准等，并纳入无症状感染者可能具有传染性、康复者恢复期血浆治疗等新内容，目前已被多个国家借鉴采纳[10]。

1.2 关于病原学特点的认识和修改

冠状病毒（coronavirus）是常见而又古老的病毒大家系，也是人类最常见呼吸道疾病——流感的致病病毒之一。冠状病毒过去一直被认为是对人类相对无害的一类病毒。但2003年在我国和一些国家地区出现的SARS（在我国又被称为“传染性非典型肺炎”，简称“非典”）以及2012年在阿拉伯半岛出现的MERS，都系冠状病毒（β属）所引起的重大疫情。而且临床研究[11]结果显示，SARS冠状病毒（SARS-CoV）和MERS冠状病毒（MERS-CoV）在种属进化上均与蝙蝠冠状病毒关系密切，人感染后病死率较高，具有人与人之间的传播能力。

根据武汉市卫生健康委员会的通报[12]，出现疫情之后截至2020年1月3日，武汉地区共发现符合不明原因的病毒性肺炎诊断患者44例，其中重症11例，其余患者生命体征总体稳定。因此，在突如其来的疫情暴发初期，对新冠肺炎临床医学和流行病学的相关特性了解非常有限，主要基于华南海鲜市场暴露史中出现的原因不明性肺炎的诊治经验和病毒分析结果查明为新型冠状病毒（β属），故在第一版和第二版诊疗方案中，说明对新型冠状病毒理化特性的认识多来自对SARS-CoV和MERS-CoV的研究结果，并根据以往对冠状病毒研究的结果，认为其对热敏感，56℃ 30min、乙醚、75%乙醇溶液、含氯消毒剂、过氧乙酸和氯仿等脂溶剂均可有效灭活病毒，但在第二版中指出氯己定不能有效灭活该病毒。这一方面提醒公众在公共卫生消毒方面准确选择消毒剂，另一方面表明医学专家对新型冠状病毒与SARS病毒的物理特性差异有了初步认识。

第四版诊疗方案首次说明新型冠状病毒基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV有明显区别，与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性达85%以上。第七版也一直保留该病毒特点的描述。《中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎（COVID-19）联合考察报告》[13]（2020年2月16日—24日）中更详细地指出，新型冠状病毒（nCoV-19）与蝙蝠携带的SARS样冠状病毒RaTG13株全基因组亲缘关系最近，同源性为96%。此外，从2019年12月底至2020年2月中旬，在不同地点采集的患者标本中分离出的新型冠状病毒，全基因组测序分析结果显示同源性达99.9%，表明无明显基因突变。该病毒学特点的研究结果进一步帮助我们了解了此次疫情病毒的流行病学特点。

1.3 临床表现

病情初发症状：第一版至第七版诊疗方案对病情的初发症状认识基本一致，描述为发热、乏力，呼吸道症状以干咳为主；第四版起增加“少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状”，第五版起增加“患者可出现咽痛、肌痛等症状”。

疾病潜伏期认识：最初三版诊疗方案对疾病潜伏期认识尚不清晰，从临床上观察到患者约在1周后出现症状；第四版起增加“基于目前的流行病学调查，潜伏期一般为3～7 d，最长不超过14 d”的内容，第五版至第七版均修改为“潜伏期1～14d，多为3～7d”。

临床过程描述：第一版和第二版诊疗方案描述“部分患者起病症状轻微，可无发热。多数患者预后良好，多在一周后恢复。但少数患者病情危重，甚至死亡”。第三版起特别提醒重症、危重症患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。同时第三版至第七版均指出，约半数患者在1周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、脓毒血症、难以纠正的代谢性酸中毒和凝血功能障碍。第四版开始强调“死亡病例多见于老年人和有慢性基础疾病者”，第五版至第七版更改为“老年人和有慢性基础疾病者预后差”。

实验室检查：第一版至第七版诊疗方案均说明“发病早期白细胞总数正常或减低，淋巴细胞计数减少；部分患者出现肝酶、肌酶和肌红蛋白增高，多数患者C反应蛋白和血沉升高，降钙素原正常，严重者D-二聚体升高”。第五版起指出“部分危重患者可见肌钙蛋白增高”，表明临床已经注意到伴发的心肌损害。

病原体检测：第一版诊疗方案强调对痰液、咽拭子等呼吸道标本行病毒全基因组测序，第二版增加采用实时荧光逆转录聚合酶链反应（reverse transcriptionpolymerase chain reaction，RT-PCR）技术检测病毒核酸，第七版新增血清学病毒特异性抗体检测方法。在样本的提取上，第四版新增“咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液等标本”的多途径样本病毒核酸阳性检测结果；第五版增加“粪便标本”；第六版起强调“为提高核酸检测阳性率，建议尽可能留取痰液，实施气管插管患者采集下呼吸道分泌物，标本采集后尽快送检”，同时新增“检测下呼吸道标本（痰或气道抽取物）更加准确”。

影像学：胸部影像学描述从第一版到第七版的内容没有明显改变，主要为早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显，进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。

1.4 诊断标准

第一版诊疗方案将病例定义分为“观察病例”和“确诊病例”（含危重症病例）。观察病例将发病前两周内有武汉市旅游史或武汉市相关市场（华南海鲜市场）直接或间接接触史作为诊断标准之一，并具有相应临床表现和经规范抗菌药物治疗3d病情无明显改善或进行性加重。确诊病例的诊断标准为：在观察病例的基础上，痰液、咽拭子等呼吸道标本经病毒全基因组测序，与已知的新型冠状病毒高度同源。

随着疫情的发展和患者数量的增加，第二版诊疗方案中强调“发病前两周内有武汉市旅行史”，删除与武汉市相关市场接触史的内容。此外，第二版开始将“观察病例”改为“疑似病例”，患者“发病前两周内有武汉市旅行史或14天内曾接触来自武汉发热伴呼吸道症状患者”，加之“具有上述肺炎影像学特征”即可判断为疑似病例；删除“三天抗菌治疗无效”的要求，增强了对病例早期发现和诊疗的敏感性。确诊标准中，增加采用“实时荧光RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性”的技术手段。

为了尽可能早收早治，最大可能阻断病毒的传播扩散，第五版诊疗方案采用了湖北省和湖北省以外其他省份两种判断标准。湖北省以外其他省份仍然分为“疑似病例”和“确诊病例”两类，在湖北省设立“疑似病例”“临床诊断病例”和“确诊病例”三类，其中具有新冠肺炎影像学表现即可诊断为“临床诊断病例”，并等同于“确诊病例”进行治疗。此外，第五版起对“疑似病例”的标准进一步放宽，只要具备“发热或呼吸道症状”和“发病早期白细胞总数正常或降低，或淋巴细胞计数减少”，便可纳入疑似病例。对湖北省病例诊断标准的分类增加了患者的收治范围。

随着武汉核酸检测能力的大幅提升，以及武汉新增确诊病例在2月13日之后连续5d保持下降趋势，第六版诊疗方案取消了湖北省和湖北省以外其他省份的区别，统一分为“疑似病例”和“确诊病例”两类。

1.5 临床分型

第一版至第三版诊疗方案对病情的临床分型为：疑似病例、确诊病例、重症病例和危重症病例。第四版专门增加了“临床分型”内容，将病情分为普通型、重型和危重型3种。第五版的临床分型中增加了轻型，并将无肺炎影像学所见病例列入轻型。第七版首次明确重型、危重型临床预警指标，并区分为成人和儿童，其中成人包括外周血淋巴细胞进行性下降等4项预警指标，儿童包括呼吸频率增快、嗜睡等指标。

1.6 治疗措施

第一版诊疗方案中对于治疗提出3个方面的建议：（1）隔离治疗；（2）一般治疗；（3）危重症治疗。提出观察病例应立即进行隔离治疗，确诊病例应在具备有效隔离条件和防护条件的医院进行隔离治疗，危重症要收入ICU治疗。

针对病毒治疗：第一版至第七版诊疗方案推荐试用α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦或利托那韦；第五版推荐可试用利巴韦林药物，并首次提出注意洛匹那韦和利托那韦的相关不良反应；第五版修正版中对利巴韦林的用量进行了调整；第六版开始推荐试用磷酸氯喹药物、阿比多尔药物，同时提出不建议同时应用3种及以上抗病毒药物；第七版增加指出具有心脏疾病的患者禁用氯喹药物，对孕妇用药应注意妊娠周数、对胎儿的影响以及是否终止妊娠用药和相关告知等内容。

第一版至第七版诊疗方案均强调避免盲目或不恰当使用抗菌药物。有关糖皮质激素的使用，强调根据患者呼吸困难程度、肺部影像学进展情况，酌情短时间使用较小剂量甲泼尼龙（3～5d，1～2mg/kg·d-1）。

危重症病例的治疗始终是临床抢救难点，第一版至第五版诊疗方案强调呼吸支持时无创通气2 h病情无改善，应及时过渡到有创机械通气。有创机械通气采用小潮气量“肺保护性通气策略”，必要时予以肺复张手法、俯卧位通气和体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECOM，又称“人工肺”）等治疗方法。第五版对严重ARDS患者的治疗策略进行了细化说明，对具有高炎症反应的危重患者，提出“有条件的可考虑使用体外血液净化技术”。第六版开始推荐康复者血浆治疗，建议适用于病情进展较快、重型和危重型患者。

随着病理学资料的完善，第七版诊疗方案对于重症和危重症患者的治疗建议更为系统和完善，尤其在有创机械通气的治疗措施上结合病理所见提出了更为细化的治疗意见。

2 法医学对诊疗方案制定和修改的贡献

2.1 SARS疫情的法医病理学研究对诊疗方案制定产生的基础性影响

现代医学研究表明，突发重大传染病流行已经被视为国家重大健康安全威胁之一。无论是SARS还是新冠肺炎，突如其来的疫情不但给社会政治、经济以及民众生活等带来极大的困难，也给医学、预防医学提出了极大的挑战，同样也给法医学提出了新的使命。

2003年抗击SARS疫情期间，南方医科大学的法医学专家和病理学专家对部分死亡病例进行了尸体解剖和病理学研究[14-15]，观察到SARS主要为肺组织严重损伤，表现为肺组织内充满大量脱落、渗出的细胞成分及蛋白样渗出物，肺泡腔内广泛性透明膜形成等导致肺实变，有效呼吸面积短期内急剧减少，临床出现呼吸窘迫，患者最终因呼吸功能衰竭死亡。因此，新冠肺炎诊疗方案中特别说明对新型冠状病毒理化特性的认识主要源于临床医学对SARS-CoV和MERS-CoV的研究成果[2-7]。在新冠肺炎诊疗方案中，治疗SARS的临床经验和病理所见得到了重要的借鉴，如各版诊疗方案的“临床治疗”内容中，均特别指出：（1）应避免盲目或不恰当地使用抗生素，尤其是联合使用广谱抗生素；（2）对于肺部病变，应根据呼吸困难程度、胸部影像学进展情况酌情短时间使用糖皮质激素；（3）可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡；（4）加强呼吸道疾病管理和中药运用。

2.2 法医学建言对本次疫情诊疗方案的修订产生的积极影响

抗击新冠肺炎疫情期间，我国法医学者采用各种方式和途径积极参与疫情诊治工作。法医学专家、中国工程院院士、九三学社中央副主席丛斌教授分别于2020年1月25日、2月1日和2月3日提交3份建言[16]，提议尽快建立研究新型冠状病毒感染的动物模型，从免疫调节入手加强肺炎的针对性治疗和肠道微循环的保护，对住院患者采取有效的心理安慰治疗等。诊疗方案第四版（2020年1月27日颁布）首次提出“可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡”，同时增加“患者常存在焦虑恐惧情绪，应加强心理疏导”内容，表明诊疗方案在第四版之前已经高度重视各学科领域专家（包括法医学专家）的医学建议和临床实践的经验总结。2020年2月7日，丛斌院士在已经提出的《关于建立防止新型肺炎流行管控模型的建议》《关于抑制新型冠状病毒感染的肺部炎症的建议》等基础上，与中国工程院院士杨宝峰联合提出《关于新型冠状病毒肺炎诊疗方案的建议》。他们在建议中结合国家卫生健康委员会公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》对一般、重型、危重型病例的治疗方案，建议将洛匹那韦利托那韦、山莨菪碱、维生素C联合治疗纳入诊疗方案，并建议将此用药与瑞德西韦、阿比朵尔和达芦那韦分别做对照实验，以对比不同药物的疗效。2020年2月8日，为减少新型冠状病毒核酸检测试剂盒的假阴性率，丛斌院士与美国堪萨斯大学医学院妇产科、病理科教授童亚峰联合提交了《关于调整新冠病毒核酸检测敏感性的技术路线的建议》，呼吁咽拭子操作要统一规范，以保证取样及RNA样本的稳定性；基于核酸检测的三个重要步骤加强质量控制管理，并提出确定临床达标试剂盒敏感性的技术标准建议[17]。2020年3月2日颁布的《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》[18]中，首次明确推荐使用大剂量维生素C以改善氧合指数，并且大剂量联合普通肝素防治“细胞因子风暴”。刘良教授在对新冠肺炎逝者实施尸体解剖和病理学观察之后，在主流媒体上也积极呼吁对中医治疗的重视和进一步尝试。

我国法医学专家在各自相应影响力层面上所提出的临床治疗建议和观点，基本上均在我国临床诊疗方案中得到了运用和体现，进一步表明法医学专家意见不但对临床医学活动发挥了医学法律方面的应有作用，而且还需逐步发挥出其对完善医学诊疗行为的医学建言作用。

2.3 法医病理学解剖对认识新冠肺炎本质做出的重要贡献

在新冠肺炎疫情的进展和临床诊治过程中，临床医学专家发现新冠肺炎疫情与SARS疫情具有相当的差异性，探究新型冠状病毒感染致病、致死的病理学机制，帮助发现患者全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、ARDS、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）以及重症患者的炎症因子风暴的疾病机制和病理学基础，凸显了尽早行法医学尸体解剖的意义和紧迫性[19-23]。

对此，我国法医学专家高度重视新冠肺炎死亡病例尸体解剖的重要性，通过各种途径呼吁和强调系统、全面的病理学解剖检查对完整揭示病情特点、疾病机制和临床诊疗方案进一步修订的不可替代性作用。法医病理学专家、同济医科大学刘良教授于2020年1月22日开始就新冠肺炎逝者行病理解剖事宜进行公开呼吁，特别是新型冠状病毒感染患者死亡病例超过千例之后，刘良教授更感到时间的紧迫，除通过自媒体、新闻媒体等发出进一步呼吁之外，还代表团队向湖北省政府提交紧急报告，向社会各界表示了法医学专家抗击疫情不惧风险、勇于担当的决心，也向国人展示了法医学在重大公共卫生事件中具有难以替代的作用。与此同时，2020年2月3日丛斌院士向中国工程院提交了《关于对新冠病毒感染致死病人尸体解剖检验的建议》，得到了中央有关决策部门的高度重视。之后，其又应有关部门的要求提交了《新冠肺炎死亡患者尸体病理解剖工作方案》[24]。

经我国法医学专家的共同努力，在国家卫生健康委员会、金银潭医院等部门的大力支持、协助下，2020年2月16日刘良教授团队解剖了2例死亡病例，至2020年2月24日共进行了10例遗体病例解剖。该解剖工作于2020年2月28日在《法医学杂志》预发表研究论文《新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告》[25]，其病理学解剖资料供临床病理学专家共享及开展更深入的研究。通过法医病理学和临床病理学共同研究[26-27]发现，新冠肺炎死亡病例最主要的病理改变是以引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎症反应，包括弥漫性肺泡毁损，广泛性肺泡腔内浆液性、纤维素性和多量巨噬细胞渗出，肺泡肉质变，Ⅰ型肺泡上皮损伤，Ⅱ型肺泡上皮增生，肺泡腔内透明膜形成，肺泡间隔纤维组织增生以及纤维组织增生所致的肺实变等。另一重要的病理改变是小气道内常有的黏液性分泌物潴留，甚至有黏液栓形成。并从病理学上发现，肺泡内巨噬细胞聚集、活化以及小气道内黏液性分泌物潴留是新冠肺炎与SARS及MERS相比的特别之处。

法医学和临床病理学专家的共同研究和观察对第七版诊疗方案带来重要影响，该版新增“病理所见”章节，特别说明根据目前有限的尸体和穿刺组织病理学观察结果，总结了新型冠状病毒造成的病理变化。这其中有限的尸体检验数量为5例，其中第1例至第3例为刘良教授团队所实施的遗体解剖病例。刘良教授团队在新型冠状病毒患者死亡病例的病理学检查中发现，肺部轻度病变患者肺内细小支气管黏膜上皮脱落，腔内可见大量黏液及黏液栓形成，并伴有不用程度浆液及纤维蛋白渗出，重症患者可随着病情进展导致肺间质纤维化、肺泡腔实变等，从而导致患者出现呼吸困难、憋气，甚至呼吸功能衰竭死亡。此外，脾组织显示免疫系统损伤[25]。

借鉴新冠肺炎患者呼吸道和肺组织的病理所见，第七版诊疗方案结合临床研究提示氢氧混合气体雾化吸入能够改善气道阻力，增加氧气弥散度和氧流量，运用氢分子还原恶性自由基起到抗感染、抗毒副反应的作用，首次建议有条件的医院可以采用氢氧混合气体进行治疗；在有创机械通气治疗方面，进一步提出在保证气道平台压≤3.43kPa（35cmH2O）时，可适当采用高呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP），保持气道温化湿化，避免长时间镇静，早期唤醒患者并进行肺康复治疗；强调根据气道分泌物情况，选择密闭式吸痰，必要时行支气管镜检查采取相应治疗。这些新增治疗建议和措施，对防范细小支气管内痰栓形成等方面发挥了新的作用。

在抗病毒治疗上，结合病理所见免疫组织受损以及肺泡内大量巨噬细胞可能在一系列严重的“炎症因子风暴”中扮演了重要的角色，且在重症和晚期ARDS进程中，经典激活性的巨噬细胞和替代激活性巨噬细胞之间的转化，可能是引起肺部炎症损伤和纤维化的重要原因，第七版诊疗方案结合临床运用托珠单抗（Tocilizumab）对巨细胞活化的抑制药理作用，建议新增托珠单抗用于免疫治疗。此外，第六版之前的诊疗方案中说明血液净化治疗可运用于有高炎症反应的重危患者，第七版进一步指出可用于重症、危重型患者细胞因子风暴早中期的救治。

可以说，对新冠肺炎患者的遗体解剖，在全面客观认识疾病的靶器官、疾病机制和病理变化，指导临床诊疗方案不断修改、完善，进一步提高临床救治率方面发挥了重要的、不可替代性的作用。

此次新型冠状病毒疫情使人们认识到，新发重大传染病已经成为影响国际公共安全的重大因素，快速、全面了解疫情的疾病特点和病理变化，制定完善的临床诊疗指南和提高诊治成功率，已成为抗击疫情重要的措施，我国临床病理学、法医病理学和流行病学为此肩负重要使命。在此次新型冠状病毒疫情的抗击战中，我国法医学专家在各层面上的呼吁，不但使社会各界对尸体解剖的重要性、紧迫性有了更深一步的理解、了解和支持，也对法医学在社会医学、灾害医学的作用有了新认识。早在民国时期，我国近代法医学奠基人林几教授就多次撰文阐述[28]：法医学为国家应用医学之一，凡立法、司法、行政三方面无不需要法医，其中尤以社会民众病状的调查、以及病因的研究，以共谋救济政策，且供立法与行政之参考为首要，故社会医学、社会病理学、保险医学、灾害医学、裁判医学、裁判化学及精神病裁判学均在内发挥出不可替代的作用。相信人们会逐渐知道法医学并非单纯研究死亡、损伤或残疾的专门性学科，而是运用医学各专业学科理论、实践以及经验，对人类个体从出生至死亡的整个生命过程中，因损伤、疾病、个体体质、环境影响、临床诊疗行为以及诊疗配合等因素作用所致最终损害后果的影响程度和因果关系，进行完整性、综合性评价的专门性学科，是尊重生命的学科。