DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的研究新现状分析

韩云娟 马立辉

[摘要] 近年来，我国2型糖尿病患病人口数增长迅速，是中老年人群中的常见病、多发病，且发病有年轻化的趋势。2型糖尿病患者随着患病时间的增加还可出现糖尿病周围神经病变、糖尿病足等并发症，严重的可能有截肢、死亡风险。因此，早诊斷、早治疗是控制糖尿病的关键。双胍类、格列奈类等口服降糖药是治疗2型糖尿病的一线药物，但这些药物不能保护胰岛β细胞功能，临床治疗效果有限。DPP-4抑制剂为近年来临床使用的新型降糖药物，对2型糖尿病具有良好的治疗效果。该文主要对DPP-4抑制剂的作用机制、临床研究以及尚待解决的问题进行了综述。

[关键词] 2型糖尿病;DPP-4抑制剂;胰岛B细胞

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2020）09（a）-0196-03

[Abstract] In recent years， the number of people suffering from type 2 diabetes in our country has increased rapidly. It is a common and frequently-occurring disease among the middle-aged and elderly people， and the incidence tends to be younger. Patients with type 2 diabetes may also develop complications such as diabetic peripheral neuropathy and diabetic foot with the increase of the disease time. In severe cases， they may have amputation and death risks. Therefore， early diagnosis and early treatment are the key to controlling diabetes. Oral hypoglycemic drugs such as biguanides and glinides are the first-line drugs for the treatment of type 2 diabetes， but these drugs cannot protect the function of pancreatic islet β cells， and the clinical therapeutic effect is limited. DPP-4 inhibitor is a new type of hypoglycemic drug used clinically in recent years and has a good therapeutic effect on type 2 diabetes. This article mainly reviews the mechanism of action， clinical research and unresolved problems of DPP-4 inhibitors.

[Key words] Type 2 diabetes; DPP-4 inhibitor; Pancreatic islet B cells

随着社会经济条件的改善以及国民生活质量的提高，我国糖尿病发病率不断上升，目前我国约有1.14亿糖尿病患者，糖尿病患病率居世界首位，其中，2型糖尿病在临床上最为常见[1]。长期高血糖状态会对人体眼、肾、神经系统等组织造成影响，例如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等，严重威胁了患者的健康。由于格列奈类等传统降糖药单一用药效果有限，且长期服药容易出现不良反应。因此，更为安全、有效降糖药的研发一直是临床、学术界关注的课题。DPP-4抑制剂是一种新型降糖药，其与传统降糖药相比有明显的优势。该文围绕DPP-4抑制剂的作用机制、临床研究以及尚待解决的问题进行了研究。

1  DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的作用机制

DPP-4抑制剂是丝氨酸蛋白酶的一种，其可以分解体内的蛋白质，同时也参与了GLP-1与GIP降解。当机体处于高血糖状态时，小肠黏膜K细胞会分泌GLP-1，对胰岛素β细胞具有刺激作用，从而增加机体胰岛素分泌。此外，GLP-1对迷走感觉神经具有一定的刺激作用，减少肝葡萄糖的输出，此外因葡萄糖介导的胰岛素分泌增加，还可以达到延缓胃内容物排空的目的[2]。然而，DPP-4抑制剂的疗效与体内GLP-1分泌有着密切的联系，如果患者GLP-1功能受损，则其疗效也会降低。

2  DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病的临床研究

目前已有的DPP-4抑制剂主要包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀与利拉列汀，除维格列汀以外，其他DPP-4抑制剂均被批准在美国与欧洲临床应用。其中，西格列汀具有较强的选择抑制性，且在人体内生物利用度较高，有数据显示，健康被试者服用该药物后，在2～6 h左右血药浓度即可达到最高[3]。维格列汀是另一种常见的DPP-4抑制剂，虽然其在人体内生物利用度稍低于西格列汀，但这并不影响其治疗2型糖尿病的效果。与西格列汀不同，维格列汀吸收不受患者进食情况的影响，药物进入人体后可以迅速抑制二肽-肽酶-4活性，使β-细胞对葡萄糖敏感性增加，刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌[4]。另外，给药后，维格列汀还能够使患者肠降血糖素水平上升，抑制2型糖尿病患者肝脏葡萄糖生成，从而更好地控制患者血糖[5]。沙格列汀是一种DPP-4竞争性抑制剂，主要通过阻断GLP-l降解，提高肠促胰岛素血液浓度，达到降血糖的目的。然而，与西格列汀以及维格列汀相比，沙格列汀抑制二肽基肽酶4活性的效率明显较低。沙格列汀目前在国外内仍处于临床实验阶段，目前可知其与二肽基肽酶4结合时选择性较高，有研究报道被试者服药后1 h左右，二肽基肽酶4活性抑制率可以达到80%[6]。利拉列汀是于于2011年5月2日获FDA批准的一种DPP-4抑制剂，主要通过与二肽基肽酶4结合降低GLP-1降解速度，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素分泌。不同于其他DPP-4抑制剂，利拉列汀对2型糖尿病患者肾脏功能影响小，有数据显示，静脉给药利拉列汀大约只有30%经过肾脏排泄，患者肾脏负担较小[7]。在临床上，DPP-4抑制剂并不推荐单药治疗2型糖尿病，一般是与二甲双胍、胰岛素等药物联合应用。

国内一项对2型糖尿病合并代谢综合征患者临床研究显示[8]，对部分患者在常规服用二甲双胍治疗的基础上采用DPP-4抑制剂治疗，结果发现采用DPP-4抑制剂治疗患者治疗3个月后，患者空腹血糖、空腹胰岛素以及胰島素抵抗指数均比治疗前下降，均低于未采用DPP-4抑制剂治疗的患者，同时患者TG等脂代谢指标以及CRP炎性因子指标水平更低。由此可见，DDP-4抑制剂可以有效改善糖尿病合并MS患者糖代谢与脂代谢情况，抑制微炎症状态，对保护患者心血管系统有积极的作用。对于部分老年T2DM并阿尔兹海默症的患者，采用DPP-4抑制剂治疗后，患者空腹血糖由治疗前的（7.23±1.92）mmol/L下降到（6.18±2.20）mmol/L，糖化血红蛋白由治疗前的（7.16±1.26）%降至（6.43±0.94）%，上述指标改善幅度均大于未使用DDP-4抑制剂治疗的患者。此外，DDP-4抑制剂治疗的患者用药后MMSE认知功能测试评分明显更高[9]。从该研究结果可以看出，DDP-4抑制剂不仅在控制T2DM合并AD患者血糖方面具有良好的效果，而且可以改善患者的认知功能，这显然优于其他降糖治疗方案。

传统降糖药物是将T2DM患者血糖控制接近正常水平，旨在控制病情进展，但既往研究报道不少T2DM患者因降糖药物出现药物性低血糖以及头晕、心慌等不良反应，还可能增加心血管事件风险。因此，在药物治疗T2DM时需要警惕药物性低血糖等不良反应的发生。DDP-4抑制剂因为独特的葡萄糖浓度依耐性促进胰岛素分泌机制，发生低血糖几率极低。既往研究表明[10]，维格列汀等DDP-4抑制剂并不会增加患者低血糖、肥胖风险。

胰岛素抵抗会导致糖尿病患者体重增加，因此在治疗2型糖尿病患者时，不仅要控制患者的血糖，还需要控制患者的体重。有学者将沙格列汀与格列美脲对二型糖尿病患者体重的影响进行了比较，两组患者均服药半年，随访发现两组患者糖化血红蛋白水平均比治疗前低，无明显差异，但采用沙格列汀治疗患者的体重由治疗前的63.2 kg下降至62.6 kg，而采用格列美脲治疗患者的体重则有所增加[11]。由此可见，长期服用沙格列汀并不会增加2型糖尿病患者的体重。另有研究表明，胰岛素与DPP-4抑制剂联合治疗2型糖尿病患者可以更有效地控制患者血糖，降低低血糖发生率，患者治疗前后体重几乎无变化，与以上结果一致[12]。

3  DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病待解决的问题

虽然DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病具有良好的效果以及诸多优势，但仍存在一些问题：一是对于合并肝肾功能不全或肝肾功能损伤的T2DM患者使用阿格列汀等DPP-4抑制剂治疗时需要严格把握剂量。但当患者合并严重肝肾功能不全时，则不应给予患者使用。二是药物治疗的长效性有待研究。有文献报道，DPP-4抑制剂可能会影响其他底物功能，因其控制血糖作用时间较长，故需要较短的作用时间以使其他底物恢复正常功能。有学者基于这一观点指出长效DPP-4抑制剂疗效更佳，但仍有待进一步研究[13]。

4  结语

DPP-4抑制剂是一种新型降糖药，与常规降糖方案相比，其改善糖代谢、脂代谢指标效果更佳，且出现低血糖等不良反应几率较低。在用药过程中需要根据患者个体差异以及病情合理控制剂量，对于合并严重肝肾功能损害患者禁止给药，同时药物的长效性仍有待研究。

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（收稿日期：2020-06-08）