浅析抗菌肽的研究进展及其应用前景

（青岛市实验高级中学，山东青岛 266109）

0.引言

自从发现抗生素以来，科学家一直致力于研究抗生素的作用机理及其在临床工作中的应用。不过，滥用抗生素会导致耐药菌的出现。近年来，研究人员致力于寻找新型抗生素。但是研发新型抗生素的速度远远低于细菌发生突变的速度。寻找有较高的抗菌活性的药物，成了科学家的当务之急。

20世纪80年代，一些科学家发现了一种能够杀死多种细菌和真菌的新型多肽—抗菌肽。抗菌肽是人、动物和植物等生物分泌的用于抵御外来生物的免疫活性分子。目前，研究人员已经发现了数千种抗菌肽，其中，大多是带有阳离子的α-螺旋肽分子。这些阳离子抗菌肽可以改变细菌细胞膜上的电化学势，引起细胞膜损伤和生物大分子（如蛋白质）的渗漏，破坏细胞形态，最终导致细胞死亡。研究表明，抗菌肽的抗菌活性非常高，它们能够用于治疗由微生物引起的感染性疾病和过敏性疾病。

不过，天然的抗菌肽不够稳定，半衰期非常短，且有一定的毒副作用。一些抗菌肽会导致溶血反应，对生物的血液循环造成严重的影响。各个国家和地区的科学家应当互相分享研究经验，致力于开发药效更持久的、副作用更小的抗菌肽类似物，从而扩大抗菌肽在医药、农业、畜牧业、食品等领域的应用范围。

1.抗菌肽的结构和特征

抗菌肽广泛存在于各种生物中，如细菌、真菌、动植物中。人类可以分泌多种抗菌肽，它们在人体抵御外来病原体入侵的过程中发挥着至关重要的作用。

正常情况下，机体会合成一定量的抗菌肽，以维持机体免疫功能。不过，一些特定的外部因素也可以诱导抗菌肽的表达。抗菌肽通常是螺旋多肽，含有不超过100个氨基酸残基。多数抗菌肽带有阳离子，并具有两亲性。它们可以同时与极性分子和非极性分子发生相互作用。这是因为抗菌肽分子通常包含许多具有疏水区的疏水基团，以及具有亲水区的亲水基团。这些同时具有疏水部分和亲水部分的α-螺旋分子在与细菌细胞膜发生相互作用时，会表现出两亲性。当吸附到脂质膜上时，这些肽会被折叠成具有两亲性的α-螺旋。这些带正电荷的抗菌肽可以吸附到细菌的细胞膜上，并发生构象变化。一般而言，抗菌肽以其疏水区锚定在脂质双层的疏水脂质核心中，从而结合在膜的表面。这些肽的N端富含强碱性氨基酸而呈强碱性，并且其C末端通常富含带有中性的疏水性氨基酸。这种结构使抗菌肽具有穿透细胞膜的能力。这些抗菌肽的抗菌活性与所带的正电荷数密切相关，其溶血活性则与疏水性密切相关。

2.抗菌肽作用机制的研究

2.1 抗菌肽与细胞膜的相互作用

数10年来，研究人员致力于研究抗菌肽与细胞膜发生相互作用的具体机制。他们根据氨基酸残基和脂质双分子层的特点，提出了许多非常重要的模型。这些模型能够帮助人们更好地理解抗菌肽是如何发挥作用的。其中，最有名的模型是环孔模型、桶壁模型、地毯模型。在提出这些模型后，科学家通过一系列实验对模型的有效性进行了验证。他们对影响抗菌肽与细胞膜发生相互作用的氨基酸进行化学修饰，研究这些修饰是否会对抗菌肽穿透膜的能力产生影响。在开展与上述三个模型相关的实验时，科学家发现，现有的模型可以基本解释抗菌肽与微生物和哺乳动物细胞发生作用的微观机制[1]。

2.2 抗菌肽的杀菌机制

抗菌肽可以破坏微生物细胞膜或进入细菌的细胞质中，从而发挥抗菌作用。在研究直接靶向膜和靶向细胞内分子的抗菌肽的过程中，研究人员发现，阳离子抗菌肽与带负电荷的细菌之间的静电力是决定抗菌肽与微生物膜之间相互作用的关键因素。抗菌肽可以非常容易地结合到这些细菌的表面，迅速杀死它们[2]。

2.2.1 膜结构破坏型机制

能够通过膜结构破坏型机制杀死微生物的抗菌肽通常有较高的膜结合能力。它们通过在细胞膜上打孔，杀死细菌或癌细胞。阳离子抗菌肽能够与细菌细胞表面的脂多糖LPS结合。用抗菌肽处理细菌后，细菌的外膜上会出现孔洞。此外，一些阳离子抗菌肽也能破坏细胞内膜的结构，从而导致细胞分解。最终，细胞的内容物将快速通过孔洞流出，细菌会迅速死亡。

2.2.2 非膜结构破坏型机制

该种作用机制没有破坏膜结构，而是以一种复杂的机制抑制靶细胞细胞壁的合成，或直接破坏细胞壁使细菌死亡。溶菌酶的两种抑菌机制均为非膜结构破坏型机制。溶菌酶可以高效地水解β-1,4糖苷键，能够分解细菌的细胞壁。研究表明，用溶菌酶处理细菌后，细菌的生理活动将受到显著的影响[3]。

这些研究为改造抗菌肽提供了新思路。研究人员尝试通过修饰或替换某些抗菌肽分子中的关键氨基酸，提高抗菌肽与微生物细胞膜结合的能力，有效抵抗胰蛋白酶和胃蛋白酶的水解作用。这些策略有助于提高抗菌肽的杀菌能力，增强抗菌肽在高温下的稳定性，使其长期保持生物活性。

3.抗菌肽的优势

与抗生素和其他杀菌药物相比，抗菌肽的分子量更小，且具有耐热、耐酸等优点。许多抗生素只对某类微生物有效，而抗菌肽通常具有广谱抗微生物活性研究表明，多数抗菌肽可以高效地杀死数百种微生物。此外，抗生素通常是真菌的发酵产物，它在发挥作用时，需要与微生物细胞膜上的特异性受体结合，当细菌变异时，抗生素与受体的相互作用可能受到一定的影响，细菌可能会产生耐药性。抗菌肽的作用机理非常独特，从理论上讲，细菌不会在短时间内产生耐药性。不仅如此，抗菌肽还能够提高人体的免疫力，它能够刺激免疫细胞，使其对外来微生物迅速做出反应，促进伤口愈合。与分子量较大的药物（如免疫球蛋白）相比，抗菌肽能更快地扩散到作用位点。这些独特的性质使抗菌肽在医药、农业、畜牧业、食品等领域有着广泛的应用。

4.抗菌肽的应用前景

4.1 抗菌肽在医药领域的应用前景

为了治疗疾病，医生常常需要使用一些设备改善患者的心肺功能。微生物可能会定植在这些设备的管道表面，形成含有大量微生物的、无法被常规方法洗掉的生物膜，引发医源性感染。一些患者的起搏器、钢板等植入物表面容易附着微生物，可能导致相应的器官和组织发炎。将抗菌肽涂在设备的管道和植入物表面，有助于降低感染的发生率。研究人员检测了多种抗菌肽对该生物膜的抑制作用。例如，植入物表面的合成肽Tet-20（KRWRIRVRVIRKC）在体内和体外实验中均表现出广泛的抗菌活性。它能够抑制生物膜的形成，并且不会杀死哺乳动物细胞[4]。在另一项研究中，科学家尝试将组蛋白、乳铁蛋白以及一些抗菌肽涂布于常用的植入材料—钛合金表面，发现组蛋白、乳铁蛋白可以促进抗菌肽与钛合金结合。后续的一系列实验表明，微生物很难在附着在这些蛋白的钛合金的表面生长。在研究抗菌肽对牙龈卟啉单胞菌的抑制作用的过程中，科学家发现，抗菌肽可以降低牙龈卟啉单胞菌中ATP的活性，减少被覆表面上生物膜的形成率。

除了天然存在的抗菌肽外，一些合成的抗菌肽也可以发挥抑制生物膜的形成、清除已形成的生物膜的作用。研究人员测试了合成的组蛋白类似物dhvar4对羟基磷灰石圆盘上口腔菌群的生长与繁殖的影响，与对照组相比，这种抗菌肽可以显著地减少生物膜中活细胞的数量。科学家尝试将MUC7（人工合成的天然抗菌肽）改造为MUC17 12-mer-L和20-mer，并通过一系列实验评估了其对变形链球菌生物膜形成的抑制作用。他们发现，这些MUC7的变体能够高效地抑制变形链球菌的生长和繁殖。LL-37的衍生物也能高效地清除新西兰兔体内的鼻窦炎生物膜。不过，它也对鼻窦有一定的毒性。在对处理组的新西兰兔的鼻腔粘膜进行活检时，科学家发现了许多聚集成团的炎症细胞。这说明，LL-37的衍生物有一定的促炎作用[5]。

4.2 抗菌肽在畜牧领域的应用前景

畜牧业和养殖业的工作人员经常遇到的一个问题是，各种微生物会导致动物感染一系列疾病，这些动物的肉、蛋、奶的品质会受到一定的影响，一些微生物甚至会导致动物大面积死亡。在研究猪腹泻、猪瘟、奶牛乳房炎等疾病的过程中，科学家发现，如果给这些动物饲喂含有抗菌肽的饲料，就可以降低这些疾病的发生率。

仔猪在出生后很容易因免疫力过低而死亡。一些研究人员发现，在仔猪的饲料中添加抗菌肽，可以增强仔猪的免疫力。相比之下，在饲料中添加抗生素将破坏动物肠道中的微生物平衡，而且如果微生物残留在生物体内，畜产品的质量就会受到一定的影响。可以说，在控制畜禽感染的过程中，抗菌肽比抗生素更具优势[6]。

5.结语

抗菌肽是一种十分重要的新型抗菌药物。它能够高效地杀死各种微生物，其作用机制十分独特，不易使微生物产生耐药性。不过，一些抗菌肽的热稳定性较差、对蛋白酶比较敏感，在进入体内后，易被快速分解。此外，一些抗菌肽会导致溶血的发生。科学家应当深入研究抗菌肽与微生物和哺乳动物细胞膜发生相互作用的分子机制，并基于研究结果对抗菌肽分子进行改造，提高其抗菌活性，降低不良反应的发生率，使其应用范围更广泛。