MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表达及在远期预后中的预测价值

李绍彩，王全立，那雪峰，张晓悦，张淑平，黄宇玲

(1.遵化市人民医院 心内科,河北 遵化064200；2.华北理工大学附属医院 心内科，河北 唐山063000)

慢性心力衰竭是患者各种心脏疾病的终末表现。 患者心脏结构出现病变、功能出现障碍同时心脏充盈、射血功能明显降低[1]。临床研究显示，我国慢性心力衰竭发病率高达0.9%，且就诊1年内患者死亡率达到22%，对患者生命健康造成严重威胁[2-4]。因此对患者远期预后评估有助于指导患者合理用药和减少心血管不良事件的发生。近年来多项研究发现基质金属蛋白酶2(MMP2)和心脏疾病存在关联[5-8]。本研究探讨MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表达水平及在预测患者发生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院以及首次心衰住院的价值，以期为慢性心力衰竭患者预后评估和临床治疗提供帮助。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2015年3月至2018年6月在遵化市人民医院心血管内科进行诊治的100例慢性心力衰竭患者。其中男76例、女24例,平均年龄(66.37±10.42)岁,根据纽约心脏病协会(NYHA)分级划分心功能Ⅰ级20例、Ⅱ级28例、Ⅲ级23例、Ⅳ级29例。入选标准：临床诊断结果符合Framingham心衰的诊断标，临床资料齐全；排除标准： 患有心脏瓣膜病、慢性阻塞性肺病、肿瘤、先天性心脏病、肺栓塞、败血症、甲亢、心肌梗死等疾病；肝肾功能不全患者；妊娠或哺乳期患者；人院前2周内曾服用抗癫痫、抗炎症或激素类药物患者；近期发生甲亢、心肌梗死、严重创伤等患者。同时选择在我院体检的100例超声心动图排除心功能和心脏结构异常并且心电图无异常的健康志愿者作为对照组,其中男79例、女21例,平均年龄(65.81±11.06)岁。两组入选者基本资料比较无统计差异(P>0.05)，两组入选者基本资料比较见表1。本研究得到本院伦理委员会批准，且所有入选者均签署知情同意书。

表1 两组入选者一般资料比较

1.2 方法采集入选者清晨空腹状态下肘静脉血5 ml,静置于4℃保存0.5 h后,在3 000 rpm条件下离心15 min，然后留取上层血清,置于-80℃ 冰箱备用。利用人基质金属蛋白酶2(MMP2)酶联免疫检测试剂盒(上海泽叶生物科技有限公司，规格：96孔)检测血清中MMP2水平，利用人N端前脑钠素(NT-pro-BNP) 酶联免疫检测试剂盒(默沙克，货号：69-98151)检测患者血清中NT-pro-BNP水平，详细操作严格按照试剂盒说明书要求进行。LVEF水平检测由经验丰富的超声科医师进行，选取胸骨旁左心室长轴为切面，通过飞利浦AFFINITI70高端心脏机彩色多普勒彩超机检测患者LVEF水平。通过电话、门诊、住院记录等随访观察患者6个月内终点事件，包括：全因死亡、心血管疾病死亡、首次因心血管疾病住院以及首次因心衰住院。

1.3 统计分析应用SPSS 22.0软件对文中数据分析并利用Graphpad prim 7.0软件进行绘图。计数资料采用n(%)形式表示，并通过χ2检验或fisher精确检验进行比较；计量资料采用均数±标准差形式表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，事后检测采用Tukry检测进行；采用Pearson相关性分析评估MMP2和LVEF以及MMP2和NT-pro-BNP间的关系；绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线)，比较分析MMP2预测患者发生远期心血管事件的价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表达

MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表达水平为5.13±1.67，显著高于健康志愿者(1.21±0.44)，比较具有统计学差异(t=23.49,P<0.01)，结果见图1A。进一步检测发现，随心功能分级的增加，慢性心力衰竭患者血清中MMP2表达水平不断升高(F=106.50,P<0.01)，结果见图1B。

A：MMP2在慢性心力衰竭患者和健康志愿者血清中的表达；HS：健康志愿者，CHF：慢性心力衰竭患者；和HS组相比，**P<0.01。B:MMP2在不同心功能分级慢性心力衰竭患者血清中的表达；和Grade Ⅰ组相比，**P<0.01；和Grade Ⅱ组相比，##P<0.01；和Grade Ⅲ组相比，&&P<0.01。

2.2 MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表达和LVEF、NT-pro-BNP的关系

Pearson相关性分析MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表达和LVEF、NT-pro-BNP的关系发现，慢性心力衰竭患者血清中MMP2表达和LVEF水平呈负相关性(r=-.831，P<0.01)，结果见图2A。慢性心力衰竭患者血清中MMP2表达和NT-pro-BNP水平呈正相关性(r=0.8098,P<0.01)，结果见图2B。

A:Pearson相关性分析慢性心力衰竭患者血清中MMP2表达和LVEF的关系； B:Pearson相关性分析慢性心力衰竭患者血清中MMP2表达和NT-pro-BNP的关系

2.3 MMP2预测远期心血管事件发生的价值

本研究绘制ROC曲线评估MMP2预测慢性心力衰竭患者发生远期心血管事件的价值发现：预测全因死亡时，曲线下面积达到0.853(95%CI:0.781-0.926),截断值为5.56 g/mL时，敏感度和特异度分别为89.3%和76.4%；预测心血管死亡时，曲线下面积达到0.891(95%CI:0.829-0.953),截断值为5.885 g/mL时，敏感度和特异度分别为100%和91.7%；预测首次心血管住院时，曲线下面积达到0.717(95%CI:0.618-0.816),截断值为4.55 g/mL时，敏感度和特异度分别为86.5%和52.4%；预测首次心衰住院时，曲线下面积达到0.809(95%CI:0.720-0.899),截断值为5.545 g/mL时，敏感度和特异度分别为83.3%和69.7%；结果见图3和表2。

A:MMP2预测慢性心力衰竭患者发生全因死亡的价值；B:MMP2预测慢性心力衰竭患者发生心血管死亡的价值；C:MMP2预测慢性心力衰竭患者首次心血管住院的价值；D:MMP2预测慢性心力衰竭患者首次心衰住院的价值

表2 MMP2预测慢性心力衰竭患者发生远期心血管事件的ROC曲线相关指标

2.4 远期心血管事件的比较

根据MMP2水平的截断值，将100例慢性心力衰竭患者分为两组：L-MMP2组(<截断值)和H-MMP2组(>截断值)。结果显示H-MMP2组慢性心力衰竭患者全因死亡率、心血管死亡率、首次心血管住院率和首次心衰住院率均显著高于L-MMP2组(χ2=19.608，P<0.001；χ2=27.904，P<0.001；χ2=7.519，P=0.006；χ2=12.598，P<0.001)，结果见表3。

表3 两组慢性心力衰竭患者远期心血管事件的比较

3 讨论

MMP2是基质金属蛋白酶家族中的一员，研究表明心脏疾病患者血清MMP2水平出现异常[9,10]。Yamazaki等学者[11]报道，慢性心力衰竭患者循环MMP2浓度升高，且该浓度与慢性心力衰竭中血浆B型脑钠肽水平相关。基础研究显示MMP2参与了心肌重构和心肌成纤维细胞活化。

如Tao等[12]研究指出LncRNA GAS5通过PTEN/MMP-2信号通路控制心肌成纤维细胞活化和纤维化。而Matsusaka等[13]的研究显示靶向删除MMP2可改善慢性压力超负荷小鼠心肌重构。提示MMP2在慢性心力衰竭患者中异常表达且可能影响患者预后。因此，本研究探究了慢性心力衰竭患者血清中MMP2的表达，并对MMP2预测患者发生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院以及首次心衰住院的价值进行了评估。

本研究对在我医院进行诊治的100例慢性心力衰竭患者进行血清检测发现，MMP2在慢性心力衰竭患者血清中的表达水平为5.13±1.67，显著高于健康志愿者的1.21±0.44，比较具有统计学差异。进一步检测发现，随心功能分级的增加，慢性心力衰竭患者血清中MMP2表达水平不断升高，提示MMP2水平和慢性心力衰竭严重程度存在关联。Pearson相关性分析显示慢性心力衰竭患者血清中MMP2表达和LVEF水平呈负相关性(r=-0.831，P<0.01)，和NT-pro-BNP水平呈正相关性(r=-0.8098，P<0.01)。

临床研究显示，慢性心力衰竭患者死亡率较高、预后较高差。同时缺乏高精度的预后评估指标[14-16]。因此本研究探究了MMP2血清水平对评估慢性心力衰竭患者发生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院的价值。通过绘制ROC曲线，发现MMP2在患者发生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院时具有较高的精度，其中预测患者出现心血管死亡时的精度的最高。根据截断值将患者分为高低两组，结果显示MMP2血清水平较高的慢性心力衰竭患者更容易发生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院。因此，检测慢性心力衰竭患者MMP2血清水平将有助于患者预后评估，同时为患者临床用药提供了指导。

综上所述，本研究结果表明MMP2在慢性心力衰竭患者血清中水平较高，并且在预测患者发生全因死亡、心血管死亡、首次心血管住院和首次心衰住院时具有较高的的精度。对指导患者用于和改善患者预后具有一定临床意义。