肺磨玻璃结节CT影像组学研究进展

胡红梅 综述 冯峰 审校

肺磨玻璃结节(ground-glass nodules，GGN)是一种肺部常见的非特异性影像学征象，肿瘤、出血及炎症等多种病理表现均可以表现为GGN[1]。根据GGN中是否存在实性成分，可分为纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodules，PGGN)和部分实性结节(part-solid nodules，PSN)。在GNN尤其是PSN中，相当一部分为肿瘤性病变，且其中一部分为恶性病变。PGGN和PSN中恶性的百分比分别为18%和63%；大量数据表明，GGN中的实性成分越大，其侵袭性越大，预后越差[2]。

2011年，国际肺癌研究协会联合美国胸科协会及欧洲呼吸学会(IASLC/ATS/ERS)提出了新的肺腺癌分类标准[3]。新标准依据大量的外科手术，将腺癌分为以下几类：侵袭前病变，包括不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)；侵袭性病变，包括微浸润腺癌(minimally adenocarcinoma，MIA)和浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。其中AIS或MIA患者术后5年无病生存率分别为100%或接近100%。AIS或MIA患者仅需行肺段或楔形切除，并且不需要进行淋巴结清扫[4]；而IAC需要行肺叶切除术并进行淋巴结清扫。由于良、恶性GGN的治疗方法和预后的不同，选择一种无创、准确鉴别GGN的诊断方法尤其重要。CT影像组学可以有效地鉴别GGN的良恶性，对肿瘤进行病理分型并预测预后，有助于进一步规划治疗方案。本文对CT影像组学在GGN中的临床应用进行综述。

影像组学

1．基本概念

2012年，荷兰学者Lambin等[5]首次提出了影像组学的概念，认为肿瘤在时间与空间上具有异质性，而影像组学可以无创地检测肿瘤内的异质性。影像组学[5-7]是指从影像图像(CT、MRI、PET等)中高通量地提取大量的影像特征，应用自动化数据特征化算法将影像数据转化为可挖掘的特征空间数据，即将视觉影像信息转化为深层次的特征来进行量化研究。其核心是通过提取兴趣区(region of interest，ROI)内的高维特征数据来定量描述病变的特征。

2．常规方法

影像组学分析从选择成像方案、ROI的勾画和预测目标开始[6]。通常情况下，分析肿瘤的全体积，并与治疗结果的现有数据相联系。影像组学分析可以在肿瘤区域、转移灶以及正常组织中进行，并从中推断出表型或基因蛋白特征[5]，从而影响治疗策略。

影像组学的处理流程包括：①影像数据的获取：根据研究目的，获得高质量或标准化的影像图像，用于诊断或制定计划；②图像的分割：勾画图像的ROI，用以提取病灶区域的影像组学特征；③特征的提取：从勾画的ROI内高通量地提取病灶特征(如形态、密度、纹理、小波等)，并从中选择区分度好的特征用于模型训练；④建立模型：根据研究目的建立一个数据模型，并进行数据的训练和验证[5-6]。

3．主要临床应用方向

目前，影像组学已广泛应用于CT、MRI、PET/CT及超声等影像学检查技术。影像组学在多种肿瘤的良恶性鉴别、恶性肿瘤的病理分型、临床分期、治疗反应评估和预测预后方面显示出良好的前景[7]。影像组学可以评估肿瘤的良恶性、侵袭性和分化程度，并可对肿瘤进行危险分层，为临床治疗提供指导。

影像组学在肺GGN中的应用

1．鉴别GGN的良恶性

随着人们健康意识的增强、肺部CT筛查的普及，以及基于深度学习的人工智能(artificial intelligence，AI)在影像诊断中的应用[8]，越来越多的肺结节被检出，其中相当一部分为GGN。GGN分为PGGN和PSN，PSN的恶性可能性比PGGN或实性结节更大。因此，Fleischer指南建议：PSN，尤其是实性成分大于5mm的PSN，应该认为是恶性结节而予以切除[3]。然而，超过1/3的PSN为非浸润性病变；因此，准确地鉴别GGN的良恶性非常重要。

传统的影像学通常是根据GGN的形态学特征如密度、边缘是否有分叶或毛刺、是否含实性成分或实性成分占比、支气管充气征、异常血管及胸膜凹陷征等来评估GGN的良恶性[9-11]。有研究表明，GGN大小是诊断恶性病灶的独立因素之一，当GGN直径为11.0mm，其诊断恶性肿瘤的敏感度为95.8%，但其特异度仅为46.8%[12]。在此背景下，影像组学可以作为一种有用的影像诊断工具应用于GGN良恶性鉴别。

Choi等[13]建立了一种支持向量机(support vector machine，SVM)-LASSO模型来预测低剂量CT中肺结节的良恶性。结果表明，该模型的诊断符合率为84.6%，比Lung-RADS高12.4%。Sun等[14]回顾性分析了86个参与低剂量CT筛查的患者，共89个肺亚实性结节，将其分为肺癌组、生长组和非生长组；分别评估了结节的大小、体积、衰减、体积倍增时间和组学参数(平均值、均匀性、熵和能量)；结果发现肺癌组的熵值显著高于生长组和非生长组；而能量则显著低于其他组。由此可见，不同的特征参数对低剂量CT筛查中检测到的GGN具有较高的预测价值；熵可作为肺恶性结节及其他结节的鉴别的指标，并可作为预测GGN的恶性程度的一项有用的定量指标。曹勇等[15]使用CT直方图定量分析技术分析GGN的标准摄取值和CT值，并且通过分布特征、数学描述的方式定量反映其特征，发现直径<1cm的良性病变结节的平均CT值和CT峰值明显更小，同时CT峰值有利于反映夹杂实性成分的恶性病变结节，其峰值均低于-620，可作为鉴别良恶性GGN的参考依据。

深度学习通过分层网络自动获取图像的特征信息，不但可自动化检测出GGN的部位，还可以构建模型，用于鉴别GGN的良恶性。Gong等[16]分析了182个GGN(包括良性GGN 59例，AIS 50例，MIA 32例，IAC结节41例)，并将其分为4组(所有结节组，良性和AIS组，良性和MIA组，良性和IAC组)分别构建AI模型。结果发现基于CT的影像组学特征可以用来鉴别GGN的良恶性，并且AI模型对GGN的诊断性能高于放射科医师。深度学习技术快速自动化、准确鉴别GGN的良恶性，在临床应用中显示出巨大的潜力。

2.预测GGN侵袭性

Fan等[17]研究发现在胸部低剂量CT筛查中检出的肺癌，大多数为GGN(84.87%)，说明大多数早期肺癌表现为GGN，这就需要一种有效的方法来预测其侵袭性。传统的CT检查由GGN的影像表现或穿刺活检来判断其侵袭性。但是，由于GGN体积较小，穿刺活检取材困难且有限，其病理结果常难以准确判断整体病灶；且穿刺为有创检查，存在一定的操作风险。而传统的CT影像诊断多依据病变大小、实性成分多少及占比、边缘、形态、内部特征(空泡征、增粗小血管等)、周围特征(胸膜牵拉、血管集聚)等来判断病灶的侵袭性。研究表明边缘分叶毛刺、病灶大小以及实性成分占比3个因素均为浸润性肺腺癌的独立危险因素[18]；PSN中实性成分占比越高，恶性可能性越大，其病理侵袭性越高。然而，在实际临床应用中，不同级别和资历的医师对上述影像特征的理解和认识存在着一定差异，判别能力也各不相同。并且由于AAH、AIS、MIA和IAC的CT表现有很大的重叠，因此，由其形态特征来预测GGN的侵袭性是一个非常大的挑战。

肿瘤的异质性指标常可反映GGN的侵袭性。Li等[19]将248个GGN分为AAH、AIS、MIA及IAC四组，利用开源软件对其异质性进行定量分析，以评估四个GGN组之间的差异。异质性指标用于SVM，并预测病变类型。结果表明在平扫和增强CT中，57个异质性指标中的50个和51个指标在4组GGN之间有显著统计学差异。SVM预测病变类型的准确性比影像科医师根据形态学判断更高。SVM算法预测4组GGO的准确率为70.9%，而影像科医师的准确率为39.6%。SVM对AIS和MIA结节分类的符合率为73.1%，影像科医师的符合率为35.7%。对于非侵袭性和侵袭性病变，SVM的符合率为88.1%，影像科医师的符合率为60.8%。同时发现对比增强CT不会显著提高对GGN的鉴别诊断效能。罗婷等[20]使用A-K软件(GE公司)对100例诊断为肺腺癌的GGN进行影像特征提取，并建立预测模型并进行交叉验证，ROC曲线分析验证组AUC为0.833，其鉴别非浸润性腺癌与浸润性腺癌的敏感度、特异度及符合率分别为77.8%、91.7%和83.3%。Chae等[21]在对86个PSN的研究中发现，非浸润性病变和浸润性腺癌在大多数直方图参数(平均衰减、标准差、峰度、熵和CT值百分比)中具有显著差异；更高的峰度和更小的肿块可以作为鉴别非浸润性病变和浸润性腺癌的独立因素。同时，采用三层人工神经网络(artificial neural networks，ANNs)建立纹理特征的识别模型，在ANNs中输入平均衰减、衰减标准差、体积、峰度和熵等参数，结果表明ANNs模型在鉴别非浸润性病变和浸润性的方面具有良好的诊断效能，AUC为0.981。Zhao等[22]构建了一种基于影像组学的列线图用于鉴别≤10mm(亚厘米级)GGN的非浸润性及浸润性病变；列线图模型融合了影像组学特征和平均CT值，在训练集和验证集中均表现出良好的识别和校正能力。这表明CT的影像组学特征可较好区分表现为GGN的肺腺癌是否为浸润性病变，作为一种非侵入性的生物学标志物，可为患者术前手术方式选择和术后预后评估提供重要参考。

深度学习技术在预测GGN侵袭性方面也有报道。Xia等[23]分析了373个经手术病理证实的GGN，包括205个非IAC和168个IAC，分别建立了深度学习模型和影像组学模型区分非IAC和IAC，并采用信息融合方法的整合了两种模型的预测分数，发现深度学习模型与影像组学的融合模型AUC为0.90，高于深度学习模型和影像组学模型的AUC(分别为0.83和0.87)。因此，基于深度学习的AI模型在预测GGN的侵袭性中表现出良好的应用前景，当其与影像组学结合时可以提高GGN侵袭性的预测性能。

3．在GGN CT筛查及随访中的应用

在CT检出的GGN中有一部分为暂时性GGN。这部分结节可能与炎症或肺泡内出血有关；在经过治疗或3个月CT随访后，病灶会吸收消退。而持续性的GGN则与肿瘤密切相关。根据Fleishner指南，对于直径>5 mm的孤立性PGGN、孤立性的部分实性GGN及多发的PGGN，应对结节进行随访，以判断病灶是否稳定[2]。以往，根据肿瘤的体积及密度的变化来判断肺结节是否进展。

影像组学可以对GGN筛查进行定量分析。有学者发现组学参数(均匀性)与体积倍增时间之间有很好的正相关性，因此可用于预测PGGN在基线处的生长概率，以便更好地关注这些结节，并且可以使肺结节的随访及治疗方案更具针对性[14]。Lee等[24]回顾性分析了86个PSN，采用逻辑回归分析和曲线下面积来分析纹理参数在诊断暂时性和持续性结节中的价值。他们发现PSN整体的平均衰减、偏度、结节整体与内部实性成分的衰减比值、PSN CT值的5-、10-、25-、50-百分位数CT值在暂时性及持续性PSN中有显著差异。整体PSN平均衰减、PSN整体偏度第5百分位数CT值是暂时性PSN的重要独立预测因子。影像组学特征结合临床及影像特征可以很好地鉴别暂时性和持续性PSN，其AUC为0.929，而仅凭临床和影像特征，其AUC仅为0.790。王波涛等[25]发现呈惰性生长的GGN是一个纹理复杂程度变化小、反差不明显、凸显纹理变化周围长的相对稳定的变化过程。当GGN在随访中出现变化时，纹理特征也会出现相应改变。如GGN在随访中形态学发生改变同时纹理特征波动变化大，尤其能量值减少，熵值增加，应给予相应的干预措施。采用纹理特征分析与常规CT病变形态学观察相结合的方法对GGN进行随访，可以提高判断结节有无进展的准确性，为随访中发生变化的GGN提供量化依据，同时指导患者选择合理的随访方式。

4．影像基因组学

影像基因组学是对传统医学影像的进一步分析，可以获取目前尚未使用的额外信息。即宏观图像的特征可以表达基因组和蛋白质组学信息，可以从医学图像数据的定量分析中推断出可能包含预后信息的基因蛋白表型或特征[5]。最近，有学者[26]使用影像组学标志物来预测非小细胞癌中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的突变状态。该研究分析了180个非小细胞癌患者的CT图像，发现影像组学特征具有预测EGFR的突变状态的的潜力，其训练集的AUC为0.8618，验证集的AUC为0.8725。另有学者[27]研究了284例非小细胞癌患者的18F-FDG PET/CT图像，发现基于PET/CT的影像组学特征在预测非小细胞肺癌的EGFR突变方面表现出良好的性能，为临床选择靶向治疗提供了有效的方法。影像组学可以作为一种无创的方法来辅助检测肺癌的基因组学信息。

影像组学目前的不足及挑战

目前，影像组学显示出了广泛的应用前景，但仍然处于发展阶段，存在不足及挑战(表1)。首先，当前用于研究和分析影像组学的软件平台较多，影像组学图像分割的方法、后处理技术以及提取的特征参数在不同软件和研究中存在很大差异；而目前并没有统一的测量和报告标准。其次，ROI的选择也没有统一的标准；在有些研究中，ROI主要选取病灶的最大横截面进行分析，而另一些研究则在所有包含病灶的层面上逐层选取ROI或在整个肿瘤体积上进行。这也许会对影像组学特征的结果造成一定影响。第三，临床研究中图像分割的方法没有统一的标准，难以保证其可重复性。其中人工跟踪分割方法常作为金标准，然而耗时耗力，工作量巨大；自动或半自动分割方法其精度难以保证。第四，影像组学方法中生成的数据量巨大，如何在这些数据集中去除冗余数据而提取有用的特征，也是当前面临的一项挑战[28]；另外，数据参数过多，容易产生过度拟合的情况。

表1 CT影像组学在GGN临床应用中的优势与不足

小结

总之，影像组学作为一种新兴的影像学研究方法，可以对GGN进行多参数的定量分析并建立模型，不仅可以提高GGN的诊断符合率，还可以对表现为GGN的肺癌的病理类型进行预测，评价肿瘤的侵袭性、预测基因分型，为GGN的个体化诊疗方案选择提供了有力的依据。随着深度学习人工智能的发展，CT影像组学与之联合必将在GGN未来的临床应用中发挥重要的作用。