孕早期PAPP-A、β-HCG、Hcy等多参数综合评估胎儿生长受限的价值

彭继文，李佩佩，徐怡然，诸珍珍，叶玲丽

(温州市人民医院妇产科，温州 325000)

胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)指胎儿生长由于受母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，未达到其应有的遗传潜能，多表现为超声估测体重或腹围低于相应胎龄第10百分位数[1]。但目前国际上对FGR尚无统一的标准。FGR在发达国家的发病率在5%～15%之间，在发展中国家的发病率更高，约为10%～55%。FGR是产科常见的并发症之一，更是除胎儿结构畸形外导致围产儿死亡的最重要原因[2-3]，同时它还可能带来儿童期及成人期的不良结局，包括儿童期的认知障碍，成人期的肥胖、卒中、心血管疾病、2型糖尿病等[4-5]。导致胎儿生长受限的原因主要有三大类，母体、胎儿、胎盘及脐带因素。妊娠相关蛋白A(pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A)是由胎盘合体滋养细胞及蜕膜细胞合成并分泌的一种大分子糖蛋白，它对妊娠早期的维持及胎儿胎盘的生长发育起着一定的作用[6]。人绒毛膜促性腺激素(HCG)是由胎盘的合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，对妊娠的维持起到重要的作用。同型半胱氨酸(Hcy)的升高近年来也被更多的发现与FGR有关[7]。目前尚无有效指标可以早期预测FGR，故本文主要研究PAPP-A、β-HCG、Hcy、孕早期身体质量指数(BMI)及孕妇预产期年龄等多参数的综合评估对FGR的预测价值。

资料与方法

一、研究对象

选择于2019年1～12月在我院产检诊断为FGR的60例孕妇为研究对象(实验组，n=60)，同期产检正常的90例孕妇为对照组。纳入标准：(1)FGR 的诊断参考《妇产科学(第9 版)》定义：孕周超过37周后分娩的胎儿体质量<2.5 kg，低于对应孕周胎儿体重的第10百分位数以下或胎儿腹围小于对应孕周腹围的第10百分位数以下；(2)单胎妊娠。排除标准：妊娠期高血压疾病，胎盘早剥及前置胎盘，羊水异常，妊娠合并糖尿病、血栓性疾病及自身免疫系统疾病。本研究经医院医学伦理委员会审核并批准允许实施(伦理编号：2019-25)。

二、研究方法

对所有孕妇进行早期血清学唐氏筛查，筛查孕周(9～13+6)周。采用全自动生化分析仪检测，通过酶联免疫吸附实验检测血清PAPP-A水平，化学发光免疫分析系统检测血清β-HCG水平，全自动生化分析仪双试剂循环酶法测定血清Hcy水平。

三、统计学分析

结 果

一、两组孕妇各指标的比较

将两组研究对象各参数进行比较，发现孕早期BMI、孕妇预产期年龄及孕龄在两组间无显著性差异(P均>0.05)，而PAPP-A及β-HCG、Hcy在两组间存在显著性差异(P均<0.05)，且从中位数水平看，实验组PAPP-A及β-HCG的中位值显著低于对照组，而实验组Hcy的中位值显著高于对照组(P均<0.05)(表1)。

二、研究指标与FGR的二元logistic回归分析

Logistic回归分析显示，PAPP-A和β-HCG与FGR的发生存在显著负相关性(P<0.05)，而Hcy与FGR的发生存在显著正相关性(P<0.05)，孕妇预产期年龄及孕早期BMI与FGR的发生无显著相关性(P>0.05)(表2)。

表1 两组孕妇各指标比较[(-±s)，M(P25，P75)]

表2 研究指标与FGR的相关性分析

三、研究指标单项或联合评估对FGR预测价值

通过ROC曲线计算各参数单独及联合预测的曲线下面积(AUC)，发现PAPP-A、β-HCG及Hcy这三个参数的AUC均大于0.700，具有较好的诊断价值。三个单独指标中，Hcy的诊断效能较高，而三者联合预测诊断效能高于任何一项单独指标，AUC值达到0.910，且联合预测的特异性及Youden指数也是最高的。另外Hcy参数在诊断上分别与β-HCG、PAPP-A具有显著性差异(AUC 95%CI不重叠)，而β-HCG、PAPP-A两者在诊断上不存显著性差异(AUC 95%CI重叠)。孕早期BMI、预产期年龄对是否发生FGR的预测价值不显著(表3，图1)。

表3 各参数指标单独及联合应用诊断FGR的效能

图1 各指标参数预测FGR的ROC曲线

讨 论

众所周知，胎儿生长受限与严重的妊娠并发症相关，可以导致许多围产期不良事件，并且可能进一步导致成人期的病理状况。然而，大约75%的FGR直到出生才被确认而进行回顾性诊断，在低危妊娠妇女中FGR的检出率仅约为15%[8]。目前临床上尚无有效的检测指标可以早期筛查FGR，因此寻找FGR早期的临床诊断指标非常重要。本文主要研究孕早期PAPP-A水平、β-HCG水平、Hcy水平、预产期年龄、孕早期BMI与FGR的相关性，了解这些参数对FGR是否可以起到一定的预测价值，从而能为早期筛查FGR提供一定诊断依据。

妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)是一种与妊娠相关的大分子糖蛋白，也是一种胰岛素样生长因子结合蛋白酶，是由合体滋养层细胞和蜕膜细胞合成并分泌入血，其水平取决于胎盘的体积和功能。PAPP-A在人体中对于配子的发育、孕卵的着床以及维持胎儿的生长、发育等具有显著作用[9]。目前已知PAPP-A、β-HCG不仅与唐氏综合征的筛查关系密切[10]，与不良妊娠的发生也存在着非常密切的关系[11]。Yu等[12]发现FGR组中的中位PAPP-A明显低于对照组(0.83 vs. 1.19，P<0.05)。Spencer 等[11]也发现中位PAPP-A在FGR组及子痫前期组明显低于正常对照组，低水平的PAPP-A预示了不良的妊娠结局。在本研究中实验组的中位PAPP-A水平显著低于对照组(0.76 vs. 1.52，P<0.05)，这与以往研究报道结果一致。另外本研究通过二元Logistic回归分析发现PAPP-A与FGR的发生存在显著负相关性，这也说明了低水平的PAPP-A与FGR的发生相关。本研究通过ROC曲线得出PAPP-A曲线下面积为0.756，根据最大Youden指数求的最佳切割值为0.447，以此切割值对FGR的敏感性为82.1%，特异性为62.6%。由此可见，PAPP-A对FGR有良好的预测价值。PAPP-A由胎盘分泌，生长受限胎儿的胎盘发育不良也会导致PAPP-A分泌不足。而PAPP-A又是胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGFs)结合蛋白，低水平的PAPP-A对IGF的正向调节作用减弱，IGFs活性降低，又会造成胎盘继发不良和滋养细胞浸润不足[13]。故测定孕早期母血PAPP-A 的水平可作为判定胎盘功能及估计胎儿发育的一项辅助指标。

人绒毛膜促性腺激素(HCG)是受精卵着床后由胎盘合体滋养细胞分泌的一种糖蛋白。在受精卵着床1天后即可在母血清中检测出，在妊娠8～10周达高峰，以后迅速下降，至产后2周内消失。HCG在孕早期可以维持妊娠，因此倘若孕早期HCG分泌不足将影响胚胎和胎盘的发育，导致不良妊娠结局的发生。Ong等[14]对5 584例孕10～14周单胎妊娠孕妇进行了血清β-HCG和PAPP-A的测定，发现低水平的PAPP-A或β-HCG与随后发生的妊娠并发症相关。Dugoff等[15]也证实在发生FGR的孕母血清β-HCG轻度降低。刘兴会等[16]也认为在妊娠早期不明原因的PAPP-A或者β-HCG水平的降低与FGR相关。本研究结果也证实FGR组的中位β-HCG水平显著低于对照组(0.87 vs. 1.39，P<0.05)，且β-HCG与FGR的发生也同样存在显著负相关性，β-HCG曲线下面积0.721，根据最大Youden指数求的最佳切割值为0.367，以此切割值对FGR的敏感性为94.9%，特异性为41.8%。由此可见，β-HCG对FGR也具有良好的预测价值。其原因可能是FGR患者胎盘形成不良或胎盘受损引起β-HCG分泌减少。但也有不少研究发现孕早期β-HCG的升高与不良妊娠相关[17]，因此目前对于β-HCG与FGR的相关性尚未有统一的结论，有待于进一步的研究。

血清Hcy是一种含硫氨基酸，它需要经过蛋氨酸循环、硫转化、直接释放至细胞外三条代谢途径生成。而高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)则是由于Hcy代谢途径异常导致其在体内过度积聚引起。目前国内外学者对Hcy与FGR的关系做了不少研究。张伟等[18]发现胎儿生长受限患儿的母血和脐血中的Hcy均高于对照组，新生儿的出生体重与母血和脐血中的Hcy呈负相关(P<0.05)。Gadhok等[19]也发现Hcy水平在FGR组与正常组中存在差异。本研究中实验组的Hcy均值明显高于对照组，且回归分析发现Hcy与FGR的发生存在显著正相关，通过ROC曲线可以得出Hcy曲线下面积为0.853，根据最大Youden指数求的最佳切割值为0.711，以此切割值对FGR的敏感性为79.5%，特异性为87.9%。由此可见，β-HCG对FGR也具有良好的预测价值。这也说明Hcy水平与FGR具有一定的相关性。目前已知Hcy是胎盘血管疾病的独立危险因素，与不良妊娠的发生存在密切的相关[20]。而Hcy导致FGR的原因可能是由于它对胎盘血管的损伤，导致胎盘血流灌注不足，使得胎盘难以向胎儿供给营养物质，同时又阻碍胎儿排出有害代谢产物，从而导致胎儿生长受限[21]。

目前最新专家共识认为母体病史、体格检查、血清学检查和子宫动脉多普勒检查可用于筛查FGR，但因为各种临床研究设计不同，对筛查效果的评价存在较大的差异。而导致FGR的病因多涉及母体、胎儿、胎盘及脐带因素，故单独应用某个指标进行FGR的评估预测会存在一定的局限性和不可靠性。Yu等[12]指出孕前期PAPP-A和ADAM 12水平和孕中期子宫动脉PI与FGR存在一定相关性。单独PAPP-A预测FGR的敏感性仅达21%，AUC值为0.57，而联合ADAM 12、孕中期子宫动脉PI后，三者联合预测FGR的敏感性达68%，联合AUC值高达0.80。本研究中，PAPP-A、β-HCG以及 Hcy三者中Hcy对FGR的预测特异性最高，Youden指数最高，但是敏感性却不及HCG。故单一指标并不能达到最高的诊断效能。当将三个指标进行联合预测时，发现联合预测的AUC值高达0.910，敏感性达82.1%，特异性达89.0%，Youden指数为0.711。可见联合预测的AUC值、特异性及Youden指数都是最高的，所以其诊断效能也最高，故联合预测可以提高FGR预测的准确度。由于FGR的病因复杂，临床上尚未有明确的检测指标可以有效预测FGR的发生，还需要进一步研究探索。

本研究的结果可以对产科临床工作给以借鉴和参考，当孕妇早期以上三种血清学指标同时出现异常时，建议密切监测其日后的产检情况，警惕FGR的发生。