抗接触蛋白相关蛋白-2抗体相关脑炎1例并文献复习

信秀娟，符雪涛，蒋华，石国美，冯红选，薛寿儒

自身免疫性脑炎(AE)泛指一大类免疫系统针对CNS抗原产生反应而导致的炎症性脑病。AE可能由肿瘤、感染或隐源性感染引发。神经症状可以是急性的，也可以是亚急性的，临床表现多种多样。国内外研究发现多种类型，其中抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是最早被发现和认识，也是目前研究最为透彻的AE，抗接触蛋白相关蛋白-2(Caspr-2)抗体相关脑炎较罕见。目前我国针对抗Caspr-2抗体相关脑炎的文献报道较少，以病例报道为主且主要集中于阐述其典型的临床特点及治疗经验，对发病机制阐述较少且不明确，在临床实践中容易误诊、漏诊。现我院诊断1例抗Caspr-2抗体阳性AE患者报道如下，并结合文献对抗Caspr-2抗体相关脑炎的临床表现、发病机制、治疗原则等进行分析讨论，以加深对本病的认识，以期为临床工作者诊治抗Caspr-2抗体相关脑炎提供参考。

1 临床资料

患者，女，42岁，因“持续性头痛10 d，加重3 d”于2019年6月12日至苏州大学附属第一医院神经内科就诊。患者于10 d前出现持续性头痛，阵发性加剧；伴发作性行走不稳，大约持续30 min后自行缓解；自觉四肢僵硬感，夜间双下肢发作性肌肉痉挛，约10次/夜，且伴有大量出汗；患者发病后有失眠情况，诉凌晨方可入睡，予舒乐安定1片/晚，夜眠情况改善。家属诉患者发病后出现记忆力下降，偶伴头晕，无耳鸣、视物旋转等其他伴随症状，恶心，无呕吐，病程中体质量减轻7 kg，有发热，最高体温37.9 ℃，无咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困难，曾于当地医院住院治疗，予大剂量糖皮质激素冲击治疗1周，上述症状未见好转。无腹痛、腹泻，无尿频、尿急，饮食可，无大小便障碍，无意识障碍，无精神症状。半年前于苏州大学附属第一医院确诊“间质性肺炎”，长期口服“甲泼尼龙片”4 mg/d治疗，于2019年6月13日停药；否认偏头痛病史；否认高血压、糖尿病、心脏病史。无吸烟、饮酒史。体温36.6 ℃，脉搏80次/min，呼吸频率16次/min，BP 136/93 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。皮肤巩膜无黄染，自主体位，颈软，气管居中，甲状腺未触及肿大；双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，肝肾区无叩击痛。神经系统检查：神志清，言语清晰，对答切题，右利手。粗测嗅觉正常，味觉正常。视力正常，双瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，双侧调节反射存在，水平向右快速眼震(+)。双侧咬肌、颞肌无萎缩，张口下颌不偏。双侧颜面部痛温觉、触觉正常，角膜反射灵敏，下颌反射无亢进。双侧额纹对称，双眼闭合有力，鼻唇沟对称，口角无歪斜，鼓腮有力。听力正常。悬雍垂居中，双侧软腭上提活动度可。双侧咽反射存在，双侧转颈、耸肩力量对称，伸舌居中，舌肌无萎缩及震颤。四肢肌张力正常，肌力Ⅴ级。双侧指鼻试验、快复轮替动作正常，闭目难立征阴性。双侧肢体关节位置觉、震动觉、两点辨别觉、图形觉正常；双侧腱反射对称引出；无偏身感觉减退，腹壁反射对称存在；颈软，无抵抗；双侧病理征未引出。脑膜刺激征阴性。入院后血常规、生化全套、抗环瓜氨酸肽抗体测定、抗心磷脂抗体测定、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、结核抗原IgG抗体均为阴性；C-反应蛋白、类风湿因子、血沉、抗链球菌“O”溶血素未见明显异常；甲状腺功能、肿瘤标志物未见明显异常；腰椎穿刺示CSF压力190 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa);CSF常规中WBC 39×106/L，余未见明显异常；CSF生化未见明显异常，隐球菌检测阴性。外送于东部战区总医院神经内科实验室运用间接免疫荧光法检测血清抗Caspr-2抗体(1∶320)、CSF抗Caspr-2抗体(1∶1)均阳性。抗NMDA抗体、抗氨基-3-羟基-5-甲基4-异嗯唑丙酸受体(AMPAR)抗体、抗GABA抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋1抗体均为阴性。EEG未见明显异常。EMG未见明显异常。头颅及胸部CT未见明显异常，头颅MRI+MRA+MRV+增强未见明显异常。MMSE 27分,蒙特利尔认知评估量表(MoCA)26分。诊断：抗Caspr-2抗体相关脑炎；间质性肺炎。予地塞米松5 mg/d静脉滴注(患者已在外院进行大剂量糖皮质激素治疗且出现面部及四肢浮肿，暂予小剂量糖皮质激素治疗)，丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)连用5 d冲击治疗；5 d后改为口服泼尼松20 mg/d；予口服加巴喷丁改善其双下肢肌肉痉挛症状，用药10 d后症状好转，20 d左右症状消失(体温降至正常、头痛消失、下肢痉挛及四肢僵硬感消失，睡眠情况改善)。住院25 d痊愈出院。出院后改为口服泼尼松10 mg/d，同时口服硫唑嘌呤50 mg(每日2次)，3个月后回访患者，不适症状未再发作。糖皮质激素、免疫抑制剂维持巩固治疗半年后停药，停药后建议患者行腰椎穿刺复查CSF中抗Caspr-2抗体情况，患者因自身因素未行腰穿。

2 讨 论

本例抗Caspr-2抗体相关脑炎患者主要表现为持续性头痛、行走不稳、自觉四肢僵硬感、双下肢发作性肌肉痉挛、大量出汗、失眠、记忆力下降、体质量减轻7 kg，有发热，C-反应蛋白、CT、MRI及EEG均未见明显异常。CSF常规中WBC 39×106/L，余未见明显异常；血清与CSF中抗Caspr-2抗体阳性，抗Caspr-2抗体相关脑炎诊断明确。

AE按抗体类型分为抗NMDAR脑炎、抗LGl1抗体相关脑炎、抗GABA B型受体(GABABR)抗体相关脑炎、抗AMPAR抗体相关脑炎、抗Caspr-2抗体相关脑炎等，抗Caspr-2抗体相关脑炎的发生率相对于其他神经元表面抗体介导的脑炎的发病率更低[1]。抗Caspr-2抗体分布于CNS和周围神经系统[2]，该抗体阳性的患者临床表现多样，可出现神经性肌强直、Morvans综合征、边缘性脑炎、自主神经功能障碍、神经痛及失眠等临床症状。本例患者主要表现为头痛、肌肉阵发性痉挛、失眠、易出汗等。神经性肌强直是由于周围神经过度兴奋所致，临床主要表现为肌肉痉挛、肌肉收缩后缓慢松弛(假性肌强直)和多汗；神经电生理检查：在放松状态下，可见自发的持续快速的二联、三联或者多联的运动单位放电活动，肌颤搐电位和纤颤电位较常见；F波检测可见后放电现象，重复神经电刺激可有后放电现象。Morvans综合征多见于中老年男性，是一种由抗Caspr-2抗体介导的周围神经过度兴奋所致肌强直、自主神经功能障碍、脑病伴明显失眠，自主神经功能障碍表现为多汗、心动过速、膀胱功能紊乱以及肠功能紊乱、体位性低血压等，可以发生猝死[3]。非典型帕金森综合征和小脑性共济失调是抗Caspr-2抗体相关脑炎的重要表现，这可能与 Caspr-2 在小脑颗粒神经元的轴突中高表达相关。20%的抗Caspr-2抗体阳性患者合并胸腺瘤。部分抗Caspr-2抗体阳性患者可同时患有重症肌无力、桥本甲状腺炎、Guillain-Barré综合征等自身免疫性疾病。随着抗Caspr-2抗体的临床表现谱不断扩大，有报道显示这些抗体与舞蹈病、克雅氏病、肌萎缩侧索硬化和偶发性震颤[4]有关。

抗Caspr-2 抗体相关脑炎患者实验室检查多正常。25%的抗Caspr-2抗体阳性患者会出现CSF细胞数和(或)蛋白水平增高。多数研究表明，血清测定抗Caspr-2抗体比CSF更敏感[5]。EEG可见弥漫分布的慢波[6]。多导睡眠图EEG的特点是快速动眼期睡眠行为障碍。回顾文献显示，仅三分之一的Caspr-2抗体阳性患者出现MRI异常，特别是在边缘系统，主要表现为单侧或双侧颞叶内侧及海马在T2/Flair像上呈高信号[7-8]。抗Caspr-2抗体相关脑炎可通过细胞抗体检测，并辅以MRI表现作为诊断依据。目前尚无统一诊断标准。

Caspr-2由CNTNAP2基因编码，是轴突蛋白家族的一种细胞黏附分子(CMF)，主要在CNS和周围神经系统有髓神经轴突上郎飞氏节的近节区表达。Caspr-2与LGI1一起构成了电压门控钾通道(VGKC)复合体的靶抗原[9-10]。VGKCs对于稳定郎氏结的传导，防止重复放电以及保持静息点位起着重要作用，与CNS和周围神经系统的兴奋性密切相关。在近节区，接触蛋白-2(TAG-1) 与 Caspr-2通过纳米摩尔亲和力的相互作用对髓鞘郎飞结处VGKCs(Kv1.1和Kv1.2亚基)正确定位起重要作用[11-12]。

在AE的发病机制中，抗体介导的交联内化是一种离子性受体常见机制，比如抗NMDAR抗体相关脑炎和抗AMPAR抗体相关脑炎[13]。但抗Caspr-2抗体不是通过诱导其交联内化而致病。这是由于抗Caspr-2抗体是一种细胞黏附分子抗体，以IgG4亚型为主，IgG4有一些其他IgG亚型所没有的独特特征[14]：(1)IgG4抗体与Fcγ受体的亲和力较低，对补体的激活作用不明显；(2)IgG4对抗原具有很高的亲和力；(3)IgG4进行半抗体交换，使每个抗体功能单一。因此，在Caspr-2相关疾病中，目标抗原的交联内化的可能性较低。

抗Caspr-2抗体相关脑炎的发病机制尚未完全了解，目前认为可以通过以下几种相互作用机制来解释，包括：(1)抗Caspr-2抗体抑制TAG-1与Caspr-2的结合；(2)抗Caspr-2抗体增加Kv1.2亚基表达[8,14]；(3)抗Caspr-2抗体调节Caspr-2的表面分布(再分布于海马神经元)。抗Caspr-2抗体抑制TAG-1与Caspr-2的结合，减弱VGKCs对于稳定郎氏结的传导、防止重复放电和维持静息电位的作用导致神经肌肉传导和痛觉过敏，临床表现为周围神经兴奋性和神经性疼痛。Margaux等[14]表明可能是Caspr-2的层黏连蛋白G4结构域介导了Caspr-2/TAG-1的相互作用。但是，机体产生多克隆抗体，抗Caspr-2抗体主要针对的是Caspr-2外域的N-端半部分即层黏连蛋白G1域，很少针对蛋白的C-端半部分即层黏连蛋白G4区域，因此推测这可能是抗Caspr-2抗体相关脑炎发病率较低的原因之一。Kv1亚基的作用主要是通过降低动作电位频率、减少神经递质释放以抑制神经细胞兴奋性。抗Caspr-2抗体增加了Kv1.2的表面表达(之前的研究表明抗Caspr-2抗体减少Kv1.2的表达)，导致Kvl亚基作用降低，神经兴奋性增高而出现为周围神经兴奋、神经痛等临床表现。关于抗Caspr-2抗体可能导致Kv1.2表达增加以及Kv1.2与Kv1相互作用的详细机制尚需进一步研究。

关于AE患者头痛的病理生理机制尚不明确。现有研究认为，头痛发生的机制可能与大脑的兴奋过度有关[15]。有关抗NMDAR抗体相关脑炎的研究表明,NMDAR主要存于海马，当NMDAR抗体与其受体结合时，可能会引起患者海马结构和功能改变，这可能是引起AE患者头部疼痛产生的主要原因。Caspr-2受体也分布于海马部位，推测Caspr-2抗体与其受体结合是否同样会引起海马结构和功能异常，从而引起头痛发生。当人体免疫反应被激活时,脑膜的炎症是一个次要的临床表现，例如头痛患者常伴有发热和颅内压增高，故头痛可能是无菌性脑膜炎引起的。体温高是一个重要因素，因为发热在头痛患者中比不头痛的患者更常见。伴发发热可降低痛阈，增加头痛的易感性，其他可能与头痛有关的因素包括颅内压增高、个体对头痛和CSF炎症因子/趋化因子升高的易感性等。虽然没有测量CSF炎症因子/趋化因子的水平，但有报道称，在CSF中IL-6、IL-17和B细胞趋化因子配体13(CXCL13)升高[16]，且IL-6和IL-17都是促炎细胞因子。CSF中高浓度的CXCL13、IL-6和IL-17与前期发热或头痛有关。本例患者头痛的原因主要考虑为颅内压增高、发热以及自身免疫反应所致的无菌性脑膜炎，不排除患者对头痛易感性低等自身因素。自身免疫反应引起患者CSF中炎性因子升高，刺激体温调节中枢导致体温升高，进一步加剧头痛的发生，加剧患者痛苦。

抗Caspr-2抗体相关脑炎是一种少见的且临床表现多样的自身免疫性疾病，对疑似抗Caspr-2抗体相关脑炎者应及时完善抗体检测，及早诊治。本病发病机制较为复杂，后续研究可借助神经病理生理进一步探讨其机制。免疫抑制治疗是其一线治疗，经积极有效治疗，预后较好。当一线免疫治疗疗效不佳时，需及时考虑二线免疫治疗或长程免疫药物治疗。