从欧盟禁抗看国内无抗的趋势

◆供稿┃雷龙 周颖 李俊杰 刘正亚

◆单位┃1.武汉楚兴国盛科技有限公司；2.深圳希科安实业有限公司

1 为什么禁用抗生素？

抗生素自20 世纪50 年代开始应用于动物饲料中，但随后在应用研究中发现，抗生素作为饲料添加剂的广泛使用，对环境生态造成了一定破坏，并对人类健康造成了一定影响，甚至给畜禽等养殖动物带来了一系列问题。为此，1997 年世界卫生组织指出，在食品动物养殖中使用抗生素是一个公共卫生问题。抗生素的主要影响为肠道微生态失衡、机体发育不正常、干扰免疫系统、细菌耐药问题、环境生态问题以及抗生素或耐药基因残留传递到人类机体。对于肠道微生态菌群方面，因为抗生素的抑菌性能对所有肠道细菌一视同仁，不仅抑制了有害菌群的繁殖，也严重影响了有益菌的活动（Ianiro 等，2016）；除上述由于抗生素导致的肠道微生物菌群结构变化引发的肠道功能问题，还有因为使用抗生素导致的代谢性问题，直接导致动物发育障碍（Cao 等，2017），例如短期高剂量的泰乐菌素能够持续性降低动物增重，阿莫西影响动物骨骼生长；对于动物机体免疫系统，一方面是使用抗生素后会导致菌群紊乱，致使菌群为免疫平衡提供的调节功能降低，另一方面是机体对抗生素的依赖性导致机体自身免疫能力下降（Shigefumi等，2018）；最为严重的是，由于抗生素超量使用导致的细菌耐药性问题，于2014 年WHO 发布的《抗菌素耐药：全球检测报告》指出，全球范围内由于抗生素的使用导致人类对血液感染（败血症）、腹泻、肺炎、尿道感染和淋病等常见严重疾病的七种不同细菌应对能力变弱，不仅提升治疗成本，感染病死率也急剧上升。2015 年WHO 向全球宣布，在114 个国家发现“细菌强耐药性新基因”的存在。基于抗生素的高风险特征，2013 年有学者研究指出常用的36 种抗生素向环境中排放量达到5.4 万吨，追溯其来源，发现其中84%主要源于养殖动物群体，例如猪、禽等经济型养殖动物。由中国科学院广州地球化学研究所对中国大陆58 个流域抗生素排放情况研究指出，其主要分布特点为“东高西低”，且华北和华南流域的抗生素使用密度高于西部地区6 倍以上。

2 国内对禁用抗生素做出的决定和政策

从2015 年7 月，国家农业部第6 次常务会议审议通过《全国兽药（抗菌药）综合治理五年行动方案（2015-2019 年）》到陆续禁止促生长用抗生素在饲料中的使用，国家先后发布了一系列法律法规。2019 年7 月10 日，国家农业农村部发布第194 号公告，公布促生长类药物饲料添加剂退出计划时间；2019 年12月26 日，国家农业农村部发布第246 号公告，分类清理了药物饲料添加剂，明确退出期限，修订部分质量标准，变更相应的批准文号；2020 年4 月10 日，国家农业农村部畜牧兽医局发函，向各级政府农业农村部门发布农业农村部畜牧兽医局关于做好药物饲料添加剂退出相关工作的通知，安排退出政策宣传、兽药许可证清理工作及开展专项检查工作;2020 年国家农业农村部畜牧兽医局制定的《2020 年动物及动物产品兽药残留监控计划》严格执行，且须在7 月15 日和11 月15 日提交两轮监测报告，将对畜禽及畜禽产品、蜂产品兽药残留监测情况进行通报并处罚。

3 饲料中禁用的抗生素及其机理分析

抗生素是指由微生物（包括细菌、真菌、放线菌）在生长代谢过程中产生的抑制或杀灭其他微生物的一类次级代谢产物。在广义上抗生素指可抑制或杀灭微生物的一类天然或人工合成的化学物质。目前已发现的抗生素来源更为广泛，由微生物次级代谢产物已发展到高等动植物代谢物、化学合成及半合成等多种来源。根据化学结构，将抗生素分为β- 内酰胺类（青霉素类和头孢菌素类等）、氨基糖苷类（链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、越霉素A 等有机碱）、四环素类（土霉素、四环素、金霉素、多西环素、美他环素和米诺环素等）、酰胺醇类（甲砜霉素、氟苯尼考等）、大环内酯类（红霉素、泰乐菌素、替米考星、吉他霉素、螺旋霉素等）、林可胺类（林可霉素、克林霉素等）、多肽类（杆菌肽、黏菌素、维吉尼霉素等）、多烯类（制霉菌素、两性霉素B 等）、截短侧耳素类：泰妙菌素、沃尼妙林等）、含磷多糖类（黄霉素、大碳霉素等）、聚醚类（甲基盐霉素、莫能菌素等）、寡糖类（阿维拉霉素等）、喹噁啉类（喹烯酮等）（陈杖榴，2016）。

目前国内禁用抗生素主要是图1 中12 种通过饲料添加达到促生长目的的抗生素，其涉及到上述大环内酯类、四环素类、含磷多糖类、喹恶啉类、多黏多肽类等。抗生素的作用机理大致通过抗菌的形式达到治疗或其他目的。目前在抗生素提升动物生长性能的机理上，存在两个观点，一个是“抑菌机制”，另一个是“抗炎机制”，为此，我们把两种学说简单归纳如下。

饲料中抗生素“抗菌机制”是较早得到行业人认同的。其机理为：抑制细菌核酸、蛋白质的合成，改变细胞膜的通透性，干扰细胞壁的合成，作用能量代谢系统（抗代谢物）。按类别划分机理总结如表1 所示。

图1 目前国内主要禁用的抗生素

表1 促生长类抗生素抑菌作用机理概要

表2 抗生素是否抑制吞噬细胞功能以及是否作促生长用途

而进一步的相关研究中，有学者提出抗炎作用才是促生长类抗生素促生长的机理。具体过程通过细胞抗炎反射途径完成，即动物肠道细胞在吸收能量饲料过程中会直接刺激巨噬细胞增殖，促进细胞因子白细胞介素的分泌，抗生素发挥抗炎作用抑制吞噬细胞，并减轻炎症反应。促生长类抗生素能够通过下调动物固有免疫反应，并下调炎症反应，促生长类抗生素通过肠道细胞抗炎反射机制达到抗炎促生长作用。肠道细胞抗炎反射机制具体如图2 所示。

部分研究表明，氯霉素、β-内酰胺类、四环素类、喹诺酮类、大环内酯类、链球菌素中除氯霉素和喹诺酮类外均能抑制或部分抑制吞噬细胞活性，且这几类均被作为促生长药物添加剂使用（Niewold，2014；Labro，1998 ）。

通过表1 和表2，可以得出结论：促生长类抗生素普遍具有抗炎性效果，且无抗炎性作用的抗生素也无促生长作用。综合来看，抗炎在抗生素促生长的过程中至关重要。进一步结合养殖生产，抗生素促进动物生长更多地是通过“抑制有害菌繁殖”、“减轻炎症反应”、“维持肠壁细胞完整性”、“降低应激反应概率”等中介变量实现的，这也让我们在理清替抗思路时找到了出发点。

抗生素问题，需要通过一系列调整实现控制的结果，第一步，就是动物养殖领域的抗生素禁用，但在禁用后，作为长期使用抗生素的动物养殖业，难免遭遇重创。这就需要我们通过分析发达国家的解决方案，结合中国养殖特点，整合出适合我国养殖现状的禁抗后解决方案。

图2 肠道细胞抗炎反射机制

图3 1995-2015 年法国、荷兰、捷克畜牧业抗生素使用量变化趋势

图4 1990-2018 年丹麦地区人和养殖动物抗生素使用量时间变化趋势

4 欧盟禁用抗生素前后饲料养殖情况分析抗生素的促生长效果给畜

牧业带来了巨大的经济效益，但多种负面影响逐渐在抗生素使用后浮现，抗生素禁用是必然的趋势。从全球抗生素使用情况来看，禁抗首先是在瑞典实施，然后是丹麦、欧盟、韩国、中国。欧洲禁用抗生素之前，欧盟饲料企业提前减少促生长抗生素在饲料中添加，养殖企业逐步降低或停止使用抗生素，主要策略为先成年、后幼龄的稳步渐进方案。

欧盟在2006 年实行“饲料全面禁抗”以后，对不同的养殖企业所造成的影响也不同。对于饲养管理水平到位、生物安全水平高的养殖企业，对其影响有限，且恢复到原有生产水平的时间较短；而对于饲养管理经验不足、生物安全体系未建设的养殖企业，影响严重，动物生长性能下降，其养殖使用兽药明显增多。如下图3 所示，欧盟禁用抗生素后，畜牧业中抗生素的使用量确实在下降。其中法国自1999年开始一直处于下降状态，而荷兰和捷克是在2006 年禁抗前后达到最大，随后在2006 年以后逐步下降。

欧盟最早禁止饲料中使用抗生素的2 个国家，是瑞典和丹麦，而丹麦也是全球畜禽养殖业的佼佼者，其养殖经验和育种产品被多个国家所接受，例如《猪的信号》、《鸡的信号》等养殖经验书籍，以及被我国养殖企业引种的丹系猪。如图4 所示，在1999 年开始准备，2000 年开始实施的饲料禁抗后，现场使用或者兽医开处方使用的抗生素量确实出现了小幅度增长，但在2010 年后开始出现下降，总的来说，2018 年的抗生素使用量相较于禁用抗生素以前，总量依旧是呈下降趋势的。

在抗生素禁用的条件下，通过2009-2018 年丹麦猪的养殖中锌元素的使用量可以得出养殖水平的恢复程度。如图5 所示，在猪的养殖量增加的趋势下，氧化锌的用量从2014 年也开始下降。这说明禁用抗生素后，短时间内终端市场对兽药抗生素类产品的需求会大幅增加，但是长期来看，随着养殖水平的被动提升，终端养殖的抗生素会在1-2 年内进一步下降。

5 抗生素促长作用分析及替抗思路

从上述分析中我们可以发现，使用抗生素这些年，终端动物养殖到底产生了什么变化呢？

如图6 和图7 所示，2015 年Aude Teillant 等对饲料中作为促生长剂的抗生素使用的效果，从日增重与饲料转化效率两个维度做了分析。其主要体现的是哺乳仔猪和生长育肥猪在使用促生长类抗生素后与不使用抗生素的对比提升程度，从图中分析可得，在20 世纪50 年代，抗生素的效果非常显著，是一种最有效的促生长添加剂，但是随着时间的推进，效果越来越不显著。究其原因，可能是饲养管理状况、栏舍环境因素和营养等各个方面都在不断提升（Teillant 等，2015）。

这对我们有一定的指导意义，想要取代抗生素，与猪场的畜舍和养殖管理水平有很大关系。如果养殖场的管理水平高，那么取代抗生素的可能性就会更高；如果水平差，那么风险相对也较高。所以，除了在饲料中做文章，加强养殖管理也非常重要。如图8 所示，来自英国的一项调查其实也反映了相同的问题，健康的猪场、固定乳猪来源的猪场，管理好、全进全出的猪场对抗生素的需求较低。而乳猪来源复杂、饲养密度高、连续生产的猪场对抗生素的需求高。

综上所述，从欧盟国家所获得的资料中，借鉴到国内禁抗方案，思路如下：（1）禁抗后，终端养殖使用的抗生素量会上升，但抗生素总量是下降的。（2）随着环境、营养和管理水平的提高，抗生素的效果是在下降的。所以在替抗工作中非常重要的一点是如何提高养殖场的综合饲养管理水平。（3）管理好的猪场对于抗生素的需求不高，管理差的猪场对于抗生素的需求较高，而且饲养管理的多个环节均会对抗生素的使用和需求有影响。（4）在无抗饲料应用中，根据促生长抗生素的机理分析，饲料营养上抗炎、抗菌一定是基础条件。

图5 2009-2018 年丹麦地区生猪养殖Zn 和ZnO 的使用量变化趋势

图6 历年（1950-2010）饲料中的抗生素对日增重的改善水平

图7 历年（1950-2010）饲料中的抗生素对饲料转化效率的改善水平

图8 不同生猪养殖模式和管理条件下猪群对抗生素的需要和使用量