我国耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌医院感染危险因素的Meta 分析

王瑞峰，曹大伟，张新日

作者单位：1山西医科大学第一临床医学院，山西 太原030001

2山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科，山西 太原030001

不动杆菌是由荷兰微生物学家Martinus Willem Beigerinck 于1911年发现的一种专性需氧的非发酵革兰阴性杆菌［1］。自20世纪70年代以来，其耐药性逐渐增加，AB已成为引起医院感染的重要病原体。自1985年问世以来，碳青霉烯类药物一直是治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的最重要的药物之一［2］。但是监测数据表明，CRAB 的分离率和感染率在全球范围内均逐渐增加，并有多次CRAB 院内感染暴发的报道［3-4］。CRAB在不同国家的流行程度不同，2017年全国细菌耐药监测报告［5］显示，在我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的耐药率为56.1%。而且对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌通常对头孢菌素类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素耐药［6］。病人一旦感染CRAB可选择的抗生素有限，治疗困难、预后差、病死率极高。为了遏制CRAB 的产生和传播，近年来国内外学者对CRAB 医院感染的危险因素进行了大量研究，但综合性的调查研究较少。本研究对国内外发表的关于我国CRAB医院感染的危险因素的病例对照研究的相关文献进行Meta分析，为临床CRAB感染的预防和控制提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索数据库PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、中国知网（CNKI）、维普、万方、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间从建库至2019年5月，未检索灰色文献，未限制语种。

1.2 检索策略 中文检索式为“鲍曼不动杆菌”OR“鲍氏不动杆菌”AND“碳青霉烯耐药”OR“耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌”OR“耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌”OR“耐碳青霉烯鲍氏不动杆菌”OR“耐碳青霉烯类鲍氏不动杆菌”AND“危险因素”。英文检索式为“Imipene resistant acinetobacter baumannii”OR“Carbapenems resistant acinetobacter baumannii”AND“risk factors”。

1.3 纳入标准 （1）国内外公开发表的关于我国CRAB 医院感染的危险因素的病例对照研究（casecontrol study，CCS）文献，原始数据详细可靠。（2）研究对象：CRAB医院感染为病例组（CRAB组），CSAB医院感染为对照组（CSAB 组），纳入研究中CRAB 和CSAB的定义均符合2012年版中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识［7］中的诊断标准。（3）包括年龄、性别、入院时APACHE Ⅱ评分、入住ICU、合并基础疾病（高血压、糖尿病、恶性肿瘤、慢性肺部疾病、慢性肾功能不全、心血管疾病、脑血管疾病、低蛋白血症）、侵入性操作（机械通气、气管插管/切开、中心静脉置管、留置导尿管、留置胃管）、前期抗感染治疗（碳青酶烯类、3代头孢菌素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、糖肽类）、其他细菌感染、手术、糖皮质激素、全肠外营养、AB感染前住院时间、总住院时间等研究因素。

1.4 排除标准 （1）重复发表及无关文献。（2）会议摘要、综述、个案及病例报道。（3）队列、动物实验及无对照组的文献。（4）检测方法不可靠，数据不全、统计方法有误。（5）存在研究设计缺陷。（6）包含其他病原体的文献。（7）AB 定植文献。（8）联系作者后仍无法获取全文的文献。（9）同一研究样本的重复文献。（10）研究人群年龄＜16岁的文献。

1.5 纳入文献的选择及质量评价 利用EndNote软件剔除重复文献，由2名研究者根据纳入、排除标准及Cochrane 协作网推荐的Newcastle-OttawaScale（NOS）标准分别对文献进行筛选和质量评价，意见不同的文献通过第三方讨论解决。

1.6 数据提取和统计学方法 设计统一的表格，由两位研究者按照统一的表格独立提取纳入文献相关信息，然后进行交叉核对。使用RevMan5.3 和Stata14.0 软件进行Meta 分析，二分类变量以比值比（OR）为评价指标，连续变量以均方差（MD）为评价指标，按α＝0.05的检验水准，效应量范围用95%置信区间（95%CI）表示；采用χ2检验进行异质性评估，当I2＜50%时，采用固定效应模型（FE），当I2≥50%时，采用随机效应模型（RE）；选择敏感性分析观察结果是否稳定，漏斗图和Egger线性回归法分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索文献共857 篇，EndNote软件去重240 篇，人工去重11 篇；阅读文献题目及摘要去除会议摘要24 篇，无关文献542 篇；阅读全文，根据排除标准去除文献14篇（其中包括AB定植5篇，综述1篇，数据不全6篇，同一研究样本的重复文献1 篇，研究人群年龄＜16 岁的文献1 篇），最终纳入26篇文献，共3 752例，其中CRAB组1 941例，CSAB组1 811例，文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究文献的基本情况和质量分布特征 共纳入26个病例对照研究，均采用NOS标准评价质量，基本未描述无应答率，个别文献未清楚描述组间可比性及暴露因素，但文献整体质量较高，其中8分有11个研究，7分10个研究，6分3个研究，5分2个研究。共提取32个关于CRAB医院感染的危险因素，详见表1。

图1 CRAB医院感染危险因素Meta分析纳入文献筛选流程图

表1 纳入文献（26个病例对照研究）基本情况和质量分布特征

2.3 CRAB 医院感染的危险因素的Meta 分析结果 根据文献特征，32 个影响因素可行Meta 分析，结果显示：年龄、性别、入院时APACHE Ⅱ评分、慢性肺部疾病、慢性肾功能不全、低蛋白血症、其他细菌感染、机械通气、机械通气时间、气管插管/切开、留置尿管、中心静脉置管、留置胃管、抗生素联合应用、前期使用抗菌药物（包括碳青酶烯类、青霉素类、β 内酰胺酶抑制剂复合制剂、喹诺酮类和糖肽类）、全肠外营养、糖皮质激素、入住ICU、总住院时间、AB感染前住院时间等22 个因素差异有统计学意义（P＜0.05），为CRAB医院感染的危险因素，见表2。

2.4 机械通气Meta分析森林图 26篇纳入文献中有17篇探讨机械通气与CRAB医院感染的相关性，共2 605例，其中CRAB组1 335例，异质性检验χ2＝82.10，I2＝81%。Meta 分析显示，CRAB 组与 CSAB组机械通气差异有统计学意义（OR＝3.95，95%CI：2.56，6.11，P＜0.001），表明机械通气与CRAB 医院感染有重要相关性。以机械通气为例绘制森林图，见图2。

2.5 敏感性分析 比较固定效应模型和随机效应模型下CRAB 医院感染各危险因素的合并OR/MD值及95%CI，所得结论一致，合并结果敏感性低，较为稳定，见表3。

2.6 发表偏倚分析 对研究文献≥10篇的影响因素进行漏斗图检验，未见明显偏倚，其中机械通气纳入的文献为17 篇，绘制漏斗图显示，散点的对症性良好，Egger线性回归法定量检测t＝1.72，P＝0.106，P＞0.05，见图3。

3 讨论

鲍曼不动杆菌对碳青酶烯类药物的耐药率呈现明显上升趋势，2017年全国耐药监测报告显示［5］，鲍曼不动杆菌占革兰阴性菌分离的10.2%，其中全国平均56.1%对碳青酶烯类药物耐药，55.5%对亚胺培南耐药。鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类药物机制主要包括产生碳青霉烯酶、OMPs表达下调或缺如、主动外排系统（Ade ABC和Ade DE）等、青霉素结合蛋白亲和力降低［34］。碳青霉烯酶的产生是最常见的机制之一。碳青霉烯酶包括A、B和D三类，其中D类酶，即苯唑西林酶（OXA型酶）包括OXA-23-like、OXA-24-like 、OXA-51-like、OXA-58、OXA-143-like 和 OXA-235-like等亚型，是鲍曼不动杆菌中最常见的碳青霉烯酶［35］。根据明德松等［36］对我国鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类药物机制的Meta分析，我国鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类药物机制以外膜蛋白缺失和存在OXA-51、OXA-23基因及Ade ABC外排系统为主。

表2 我国CRAB医院感染的危险因素的Meta分析结果

图2 Meta分析机械通气森林图

图3 文献发表偏倚漏斗图

本文纳入的研究中仅杨玉莹等［21］一项研究对耐药基因进行检测，研究显示68株碳青霉烯耐药菌株中所有菌株均检出OXA-51-like基因，检出OXA-23-like基因28株，检出率较高，这与过去研究一致［36-37］。

根据以往的研究，CRAB 医院感染的主要危险因素是疾病严重程度［6，38-39］、严重基础疾病［40-41］、入住监护室（ICU）［40-42］、接受机械通气［40-41］、侵入性操作［40-41］、前期使用抗菌药物治疗［40-42］。本文 Meta 分析得出前期使用碳青霉烯类抗生素是CRAB医院感染的危险因素，这最有可能与抗生素的选择压力有关，与 Baran 等［6］的观点一致。Cunha［43］和 Tsai 等［44］研究发现CRAB感染与前期碳青酶烯类抗菌药物的使用比例和累积剂量有关。在Chusri等［45］关于抗生素暴露和使用时间对CRAB感染的影响的一项病例对照研究中，短时间（＜3 d）的碳青霉烯类暴露便会明显增加CRAB 感染的风险。与此观点相一致的是，我们发现窄谱抗生素，如糖肽类、第三代头孢菌素，在本研究中不是CRAB 医院感染的危险因素。鲍曼不动杆菌与其他致病菌的混合感染增加了CRAB 感染的风险，这可能与需要使用广谱抗生素有一定的关系。在本研究中，使用氟喹诺酮类和β内酰胺酶抑制剂复合制剂也增加了CRAB感染的风险，这与Djordjevic等［38］研究一致。使用这些药物有选择压力，促进携带多药耐药的质粒、转座子、整合子等遗传物质的细菌的生长，当这些物质被传递给鲍曼不动杆菌时，会导致CRAB感染［45］。

表3 危险因素的敏感分析结果

入住ICU是多方公认的CRAB医院感染的危险因素［6-7，38-39］，与ICU病人病情危重，APACHE Ⅱ评分高，合并严重基础疾病，接受侵入性操作和需要广谱抗生素治疗等有关［7］。

基础疾病对CRAB 医院感染的影响，大家意见不一致。在Routsi等［46］的研究中并未发现慢性肺部疾病和慢性肾功能不全与CRAB 感染风险增加有关。与其他研究不同，慢性肺部疾病和慢性肾功能不全是本研究的重要危险因素。频繁住院、使用抗生素可能是慢性肺部疾病病人CRAB感染率高的原因之一。免疫缺陷和免疫低下病人更容易感染CRAB［47］。慢性肾功能不全病人血浆白蛋白缺乏，营养状况差，且部分需接受免疫抑制剂和糖皮质激素治疗，免疫力低下，机体对病原菌的反应能力下降，有利于病原菌的侵入。还与慢性肾功能不全的病人大部分需接受维持性肾替代治疗有关［6，39］。

有报道认为感染CRAB与病人接受各种侵入性操作有关［6，38-39］。本文Meta分析得出机械通气、气管插管/切开是CRAB医院感染的重要危险因素。有研究显示［48］，使用呼吸机2 d和7 d后管道细菌污染率分别为21.01%和71.43%，气管切开或插管后气道黏膜屏障破坏，气道纤毛黏液系统的清除能力减弱，上呼吸道有效的防御功能下降，有创机械通气留置插管、使用镇静药物等因素导致病人咳痰功能障碍，加之吸痰等操作增加了CRAB医院感染的机会。当机械通气时间在1周以上，CRAB 感染率为15%～24%；当机械通气时间在两周以上则感染率高达50%以上［49］。因此机械通气时间长的病人更容易发生CRAB感染。留置尿管、留置胃管、中心静脉置管等侵入性操作破坏皮肤黏膜屏障，防御能力降低，是CRAB医院感染的危险因素，Dizbay等［39］也有同样的报道。特别是全肠外营养时需要静脉置管，且肠道黏膜屏障功能降低，CRAB更容易入侵机体。

综上所述，鲍曼不动杆菌耐药率高，治疗难度大。临床工作中应该关注基础疾病的治疗，规范侵入性操作，合理选用抗菌药物等。本研究筛选出关于CRAB 感染的各项危险因素，可为CRAB 医院感染的预防和控制提供较好的临床指导。但未纳入国外文献和灰色文献，可能存在一定的局限性。