胰激肽原酶联合普瑞巴林治疗痛性糖尿病周围神经病变的临床效果

曹春丽 张 静 吴淑琼▲ 熊 付

1.湖北省中西医结合医院内分泌科，湖北武汉 430015；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科，湖北武汉 430015

随着我国人民生活水平的提高，糖尿病发病率逐年上升。痛性糖尿病周围神经病变（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，目前病因尚未完全明确，神经血供障碍可能是其重要的病因之一[1]，其临床常表现为自发性疼痛、痛觉过敏等，严重影响患者的生活质量[2]，是治疗难度较高的糖尿病并发症之一，单药治疗效果欠佳。普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸的类似物，广泛应用于成人外周神经痛的对症治疗[3]。胰激肽原酶作为一种微血管调节剂，临床已广泛应用于糖尿病微循环障碍性疾病，在糖尿病周围神经病变中也取得了一定疗效[4]。基于此，本研究评估胰激肽原酶联合普瑞巴林治疗PDPN 的临床效果及安全性，以期为PDPN 找到更有效的治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1～12月在湖北省中西医结合医院内分泌科就诊的68 例PDPN 患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组和治疗组，每组各34 例。两组患者的性别、体重指数（BMI）、年龄、糖尿病病程、血压[收缩压（SBP）、舒张压（DBP）]、血脂[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）]、丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有参与研究者签署知情同意书。

纳入标准：①符合WHO 1999年2 型糖尿病诊断标准[5]；②合并有一种或多种神经病变，如腱反射减弱、肢体麻木、针刺样或烧灼样疼痛等，其中疼痛明显；③四肢神经传导速度异常[6]。

排除标准：①存在能导致周围神经病变的其他疾病，如颈腰椎病变、格林-巴利综合征、中毒、脑梗死及其他可能导致外周神经症状的病变；②存在严重的心、肝、肾、消化道及出血性疾病；③存在精神障碍[7]。

1.2 方法

所有患者均给予饮食控制，根据血糖水平口服降糖药或者使用胰岛素治疗控制血糖，同时给予血压、血脂管理等内科基础治疗。对照组在此基础上加用普瑞巴林胶囊（辉瑞制药公司，生产批号：J40957）75 mg，2 次/d 治疗；治疗组加用胰激肽原酶肠溶片（常州千红生化制药股份有限公司，生产批号：031706051A），240 U，3 次/d，联合普瑞巴林75 mg，2 次/d 治疗，持续观察8 周。

1.3 观察指标及评价标准

进行视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分，测量患者的神经传导速度，记录药物不良反应发生情况。治疗前后采用VAS 对所有患者疼痛程度进行评估：0 分无痛；1～3 分轻微疼痛；4～6 分中度疼痛；7～10 分剧烈疼痛[8]。应用肌电/诱发电位测量系统（美国凯威）进行神经传导速度检测，测定两组患者治疗前后肢体优势的正中神经、胫神经的感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）及运动神经传导速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）[9]。治疗期间记录两组患者出现的不良反应。状和体征，所有患者坚持服药8 周，不需要停药或特殊处理。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

表1 两组患者一般资料的比较（±s）

1 mmHg=0.133 kPa

对照组治疗组34 34 17/17 18/16 25.44±3.62 25.92±4.45 67.3±6.9 68.1±7.2 13.2±4.7 13.7±5.1 129.1±13.8 129.2±14.5 76.4±14.3 75.2±13.4 4.46±0.54 4.51±0.69 1.60±0.57 1.61±0.60 34.1±7.1 33.5±6.4 68.1±10.9 67.2±11.3组别 例数 性别（男/女，例）BMI（kg/m2）年龄（岁）糖尿病病程（年）SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）ALT（U/L）Cr（μmol/L）

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后VAS 评分的比较

两组患者治疗前的VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的VAS 评分均低于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者治疗后的VAS 评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后VAS 评分的比较（分，±s）

表2 两组患者治疗前后VAS 评分的比较（分，±s）

与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后对照组治疗组34 34 8.22±2.42 8.31±2.33 4.41±1.02*2.36±0.81*#

2.2 两组患者治疗前后神经传导速度的比较

两组患者治疗前的SNCV 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者治疗后的SNCV 均高于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组患者治疗后的SNCV 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗前的MNCV 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后的MNCV 高于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者治疗后的MNCV 与同组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后的MNCV 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后神经传导速度的比较（m/s，±s）

表3 两组患者治疗前后神经传导速度的比较（m/s，±s）

与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

组别 SNCV正中神经 胫神经MNCV正中神经 胫神经对照组（n=34）治疗前治疗后治疗组（n=34）治疗前治疗后41.29±6.33 44.37±7.16*42.19±5.22 44.98±4.23*36.81±7.26 36.92±5.71 36.44±5.61 37.41±7.12 40.82±4.95 48.75±6.53*#41.42±6.75 48.46±5.62*#36.43±7.32 41.86±7.01*#37.12±5.49 42.75±6.43*#

2.3 两组患者不良反应总发生率的比较

所有患者治疗结束后复查肝肾功能均未见明显异常，不良反应包括头晕、嗜睡、水肿、恶性、乏力等症

表4 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

PDPN 属于糖尿病慢性并发症之一，早期主要表现为肢端感觉异常（冷感、蚁行感）、烧灼感、刺痛、麻木等感觉神经病变症状，晚期可表现为肌张力下降，肌力减弱，甚至肌萎缩等运动神经病变的症状，病程中行肌电图检查可发现不同程度神经传导速度减慢[10]。目前研究认为代谢紊乱、神经血供障碍、氧化应激损伤、醛糖还原酶的激活、自身免疫等均可能参与了疾病的发生发展，是治疗难度较大的糖尿病慢性并发症之一[11]。单药治疗效果欠佳，临床上现多采用对因与对症治疗相结合，即在控制血糖等内科常规治疗的基础上，采用改善神经营养及血供、抗氧化应激等对因治疗辅以缓解疼痛等对症治疗的综合治疗措施，以期缓解PDPN 患者的症状，提高患者的生活质量[12]。

普瑞巴林是一种亲脂性神经递质γ-氨基丁酸类似物，能够抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基蛋白，减少钙离子内流，抑制去甲肾上腺素、谷氨酸盐、P 物质等兴奋性神经递质的释放以及抑制神经元过度兴奋，进而有效控制神经性疼痛和痛觉超敏。普瑞巴林已广泛应用于带状疱疹所致疼痛，2004年起在美国开始用于PDPN 的治疗[13]。Parsons 等[14]研究发现，对于糖尿病周围神经病变导致的中度抑或重度的神经痛，普瑞巴林均能有效缓解，且对于重度神经痛的效果要优于中度。其更进一步研究证实，无论是1 型还是2 型糖尿病，普瑞巴林均可显著改善疼痛和睡眠质量，且疗效在两种糖尿病之间没有临床意义的差异[15]。本研究采用普瑞巴林治疗作为PDPN 的对症治疗措施，观察到两组患者治疗后的VAS 评分均低于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），其中对照组患者单用普瑞巴林，提示单用普瑞巴林对症治疗PDPN 有效，与上述Parsons 等[14-15]研究结果一致。同时本研究通过检测神经传导速度来观察患者神经功能的变化，结果显示，虽然对照组治疗后的MNCV 与同组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但对照组患者治疗后的SNCV 高于同组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），提示单用普瑞巴林可能也有一定程度的修复感觉神经功能的作用，但具体机制不明，在本课题组后期的研究中会进一步涉及。

胰激肽原酶为一种蛋白水解酶，存在于机体的胰腺、唾液及颌下腺中，可作用于激肽原释放出激肽，从而起到舒张毛细血管、扩张小动脉的作用；同时作为活化因子，可激活纤溶酶原转化为纤溶酶，从而降低血液黏度，增加毛细血管通透性和血流量，改善患者的缺血缺氧状况。目前已广泛应用于糖尿病肾病、糖尿病眼病等糖尿病微血管并发症[16]。近期Jin 等[17]研究证实，胰激肽原酶为治疗2 型糖尿病周围神经病变患者安全有效的药物。基于此，本研究联合胰激肽原酶和普瑞巴林治疗PDPN 以观察效果，结果显示，治疗组通过胰激肽原酶联合普瑞巴林联合治疗PDPN后的VAS 低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示两药联合治疗改善疼痛的效果更佳。同时本研究观察到，治疗组患者治疗后的SNCV 和MNCV 分别高于同组治疗前，且与对照组治疗后的同指标比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示此两药联合治疗可同时提高PDPN 患者的SNCV 和MNCV。其机制可能主要与胰激肽原酶改善受损神经的血供、缓解患者的缺血缺氧状况从而减少局部的氧化应激有关，此作用机制可从病因上治疗PDPN，与普瑞巴林对症治疗形成机制互补，从而更有效地缓解疼痛、提高患者的神经传导速度。治疗过程中，两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示两药联合治疗为PDPN 安全有效的治疗措施。

综上所述，胰激肽原酶联合普瑞巴林治疗PDPN，可有效改善疼痛、痛觉超敏等临床症状，同时提高患者的SNCV 和MNCV，效果优于单用普瑞巴林治疗者，临床应用安全。