肠道菌群代谢物调控糖脂代谢及其在动物生产中的应用研究进展

章 娜，张海波，黎力之，廖晓鹏，关玮琨*，郭冬生*

（1.宜春学院生命科学与资源环境学院，江西省高等学校硒农业工程技术研究中心，宜春市功能农业与生态环境重点实验室，江西宜春 336000；2 宜春学院继续教育学院，江西宜春 336000）

肠道菌群参与体内碳水化合物、脂肪等营养素的吸收过程，影响糖脂代谢，与动物健康状况密切相关[1]。肠道菌群结构改变可激活或抑制短链脂肪酸（Short Chain Fatty Acids，SCFAs）、次级胆汁酸和脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）等代谢物所介导的相关受体通路，调控糖脂代谢[2-6]。SCFAs 通过G 蛋白偶联受体（G Protein Coupled Receptors，GPRs）和腺苷酸活化蛋白激酶（Adenylate Activated Protein Kinase，AMPK）影响机体胰岛素分泌及脂肪沉积作用[2-3]。胆汁酸（Bile Acid，BA）经菌群代谢作用从初级胆汁酸转变为次级胆汁酸，促进法尼醇X 受体（Farnesoid X Receptor，FXR）和G 蛋白胆汁酸偶联受体5（Takeda G-protein-coupled Receptor 5，TGR5）活化，调控机体糖脂代谢[4]。LPS 则诱导Toll 样受体4（Toll Like Receptor 4，TLR4）和丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）信号通路，促使动物体发生胰岛素抵抗和炎症反应[5-6]。肠道菌群代谢物种类繁多且与糖脂稳态密切相关，因此本文重点阐述SCFAs、次级胆汁酸和LPS 在糖脂代谢中的作用途径及外源添加后对动物生产的影响，为提高动物生产性能、指导畜牧生产实践提供更多依据。

1 肠道菌群主要代谢物

肠道菌群代谢物种类颇多，包括SCFAs、次级胆汁酸、LPS、氧化三甲胺和硫化氢等，其中主要代谢物SCFAs、次级胆汁酸和LPS 对动物糖脂代谢起调节作用[1]。肠道菌群通过发酵膳食纤维产生SCFAs，既为宿主提供能量来源，又可激活受体协调机体代谢功能[7]。例如球形梭菌、柔嫰梭菌产生的丁酸盐不仅为结肠上皮细胞提供能量，还可转运到外周循环中协调机体能量代谢；乙酸可结合GPR43 受体或经神经调节影响糖脂代谢途径；丙酸能作为肠内糖异生底物，长期摄入可改善胰岛素抵抗和糖代谢紊乱[7-8]。肠道菌群通过胆酸盐水解酶和胆固醇7α-羟化酶，将肝脏产生的原胆汁酸转化为脱氧胆酸（Deoxycholic Acid，DCA）、熊脱氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid，UDCA）等次级胆汁酸[7,9]。研究发现，UDCA 可降低体内胆固醇合成及分泌，破坏胆结石形成，调节脂类代谢[10]。菌群失调打破胆汁酸代谢平衡，次级胆汁酸生成减少，葡萄糖稳态失调和胆固醇分解受阻，致使糖脂代谢紊乱[1]。LPS 位于大肠杆菌等革兰氏阴性菌（Gram-negative Bacteria，G-）细胞壁最外层，在菌体崩解时释放大量的类脂A 成分——内毒素。LPS 大量存在时，破坏动物肠道屏障功能，致使肠道炎症发生和胰岛素抵抗[7]。无菌小鼠肠道接种G-菌后，LPS 含量增加，小鼠肥胖且体内胰岛素敏感性降低[11]。由此可知，SCFAs、次级胆汁酸和LPS 调控动物糖脂代谢，影响宿主葡萄糖吸收及脂肪沉积。

2 肠道菌群代谢物对糖脂代谢的调控作用

2.1 SCFAs 对糖脂代谢的调控作用 GPRs 家族中最重要的2 个SCFAs 受体GPR41 和GPR43 在调节糖脂代谢中发挥重要作用。在回肠和结肠的肠上皮细胞上，SCFAs 作为信号分子，结合并激活GPR41 和GPR43 受体[2]，诱导胃肠肽类激素酪酪肽（Peptide YY，PYY）和胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide 1，GLP-1）的释放[12]。当菌群失调造成SCFAs 水平降低时，GPR41 激活减少，其所调节的肠道L 细胞PYY 分泌量下降，促使机体摄入过量食物，引发代谢紊乱[13]。此外，菌群紊乱促使GPR43 在调节脂肪-胰岛素途径中的信号作用减弱，减少机体能量消耗，脂肪沉积增加[14]。当GPR43 活性降低时，其调节肠道L 细胞胞浆中Ca2+水平的功能减弱，降低GLP-1 分泌量[15]。GLP-1 是一种肠促胰素，可减少胰高血糖素分泌，平衡脂肪沉积。GLP-1 一方面影响“肠-胰岛轴”，促进胃排空，提高食物摄入量；另一方面引起胰岛β细胞遭受糖毒性和炎症损伤，诱导胰岛β细胞凋亡，胰岛素分泌量下降和机体对胰岛素敏感性降低[16]。上述研究表明GPR41 和GPR43 被SCFAs 激活，通过SCFAs/GPRs 途径参与动物糖脂代谢调节（图1）。

AMPK 是一种重要的蛋白激酶，在调节肝脏糖脂代谢和胰岛素抵抗中发挥重要作用。SCFAs 浓度升高可激活AMPK，促进体内葡萄糖转运蛋白4（Glucose Transporter 4，GLUT4）基因表达与转录，使细胞膜内GLUT4 向胞膜异位，刺激机体对葡萄糖摄取增加[3]。研究表明，激活AMPK 途径可增加体内GLUT4 含量，促进发生胰岛素抵抗的动物骨骼肌细胞中的葡萄糖转运，维持葡萄糖稳衡[17]。在GLUT4基因敲除小鼠模型中，机体胰岛素敏感性和葡萄糖利用率降低，导致糖代谢失调[18]。此外，AMPK 信号通路能抑制脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A 羧化酶活性，加速脂肪酸氧化分解，体脂生成减少，胰岛素抵抗作用减弱。虽然SCFAs 激活AMPK 可作为代谢调节器在改善胰岛素抵抗上产生积极影响（如刺激动物体葡萄糖摄取增加），但在探索利用AMPK 治疗代谢紊乱性疾病时，还需考虑其过度激活带来的不利影响。

2.2 次级胆汁酸对糖脂代谢的调控作用 肝脏产生的原胆汁酸经由肠道菌群加工修饰，转化为次级胆汁酸，活化FXR 和TGR5，调节能量平衡及胰岛素敏感性变化等过程[4]。因此，菌群失调会使次级胆汁酸生成减少，降低胆汁酸受体活性，引起动物糖脂代谢紊乱。

FXR 受体在肝脏、肠道、白色脂肪组织、肾上腺和胰腺等组织器官中表达。次级胆汁酸激活FXR 所介导的多种途径以维持机体能量代谢稳态：①诱导成纤维细胞生长因子FGF19 在肠内表达和分泌，调节机体葡萄糖动态平衡。研究发现，FGF19 还有类胰岛素的作用，在给高脂小鼠注射后，改善了胰岛素抵抗，增加了小鼠体内能量消耗，体重减轻[19]。②肝脏中的BAFXR 信号转导下调磷酸烯醇丙酮酸激酶、葡萄糖-6-磷酸酶和果糖双磷酸酶-1 等与肝脏糖异生作用相关酶的基因表达，促使葡萄糖转变为肝糖原，达到降低血糖的目的。③FXR 通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（Peroxisome Proliferator-activated Receptorγ，PPARγ）的信号转导通路调节脂肪细胞分化，还可抑制WNT/β-catenin 信号转导通路控制体内脂肪沉积[20]。小鼠在PPARγ基因敲除后，表现出肥胖抵抗力和胰岛素敏感性增加[21]。④FXR 调节肠道中胆固醇逆转运过程，抑制肝X 受体对固醇调节元件结合蛋白-1c 的诱导，减少极低密度脂蛋白分泌量，调节机体脂代谢过程[22]。缺少FXR 时，机体基础脂解减少，甘油三酯含量增加，影响脂代谢平衡[23]。

TGR5 的发现也为次级胆汁酸介导的能量代谢调节提供新的研究方向。TGR5 由GPBAR1基因编码，在L 细胞、棕色脂肪组织（Brown Adipose Tissue，BAT）、非实质肝细胞等位置进行表达[7,24]。其中，TGR5 在BAT 中上调2 型碘化甲状腺原氨酸脱碘酶（Type 2 Iodothyronine Deiodinase，D2）基因的表达，将甲状腺素转化为3，5，3'-三碘甲状腺原氨酸，提升甲状腺激素作用，调节机体能量代谢[25]。DCA 等次级胆汁酸配体激活TGR5，释放G 蛋白α-S 亚基激活腺苷酸环化酶后，催化ATP 环化形成环磷酸腺苷（Cyclic Adenosine Monophosphate，cAMP）。TGR5-cAMP途径激活蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA），介导其在维持糖脂稳态等方面的作用[26]。此外，TGR5-cAMP 还可诱导胰高血糖素原基因的表达，使肠道L 细胞中GLP-1 分泌量增加[27]。综上所述，次级胆汁酸可促进胆汁酸受体FXR 和TGR5 活化，稳定血糖并防治动物糖代谢紊乱（图2）。但其信号转导通路调节代谢途径多样，目前研究尚未论证是否还存在经菌群和BA代谢变化直接或间接产生的其他受体激动剂及拮抗剂，仍需深入研究。

2.3 LPS 对糖脂代谢的调控作用 肠道菌群发生紊乱时，有益菌数量减少，G-菌大量滋生，引起肠道屏障功能受损，肠壁通透性增加[28]。LPS 和致病菌通过肠壁进入血液循环，引发代谢性内毒素血症，诱发全身低度慢性炎症，致使胰岛素脱敏和体脂异常累积[28]。LPS主要介导TLR4 和MAPK 信号通路调节机体炎症发生、胰岛素抵抗和糖脂代谢平衡[5-6]。

TLR4 是天然免疫的核心，在识别LPS 大量入侵后，与其特异性配体结合，激活核因子κB（Nuclear Factor-Kappa B，NF-κB）信号通路产生免疫应答，触发级联炎症反应[5]。在CD14 蛋白协助下，LPS 被转运到受体TLR-4/髓系分化蛋白-2 复合物后，增加TLR4 激活量，通过髓样分化因子88-依赖/独立通路促使NF-κB基因转录，释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6 等），在胰岛素抵抗状态下加速炎症发生，破坏糖脂代谢稳态[29-30]。Fei 等[11]将LPS 注射进小鼠体内后，引发机体炎性反应，致使体脂异常沉积和胰岛素对糖代谢调节作用减弱。综上所述，LPS 调控TLR4 信号转导通路为解决动物炎症和糖脂代谢紊乱提供重要参考意义（图3），其是否会与其他TLRs 受体通路共同作用，有待进一步研究和论证。

LPS 激活MAPK 通路，参与细胞增殖、分化和糖代谢等多种生理过程[5]。在MAPK 信号通路中，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）与胰岛素抵抗相关，一方面抑制胰岛素受体底物-1 的酪氨酸残基磷酸化，另一方面诱导其丝氨酸残基发生异常磷酸化，影响机体胰岛素信号转导和敏感性，触发胰岛素抵抗[6]。在动物糖尿病建模中，去除JNK 作用后，胰岛素和葡萄糖水平显著下降[31]。这也恰恰说明LPS 激活MAPK 信号通路对维持机体代谢平衡至关重要，但此通路十分复杂，其所分出的其他旁系支路参与糖脂代谢调控机制仍有待进一步剖析和验证。

3 外源添加肠道菌群代谢物对动物生产的影响

3.1 在动物疾病方面 SCFAs 促进肠道健康发育，增强免疫抗病力，减少炎症发生，从而防治动物疾病。日粮中添加0.2%丁酸可减少大肠杆菌在仔猪肠道内附植，缓解溶血性尿毒症，并增加机体防御肽含量[32]；Niederwerder 等[33]研究发现肠道pH 小于4 时，非洲猪瘟病毒难以生存，而SCFAs 大量存在时肠道pH 降低，可尝试将SCFAs（如乙酸）加至饲料或饮水中达到防控效果。此外，当石胆酸等次级胆汁酸因胆汁酸代谢失调合成受阻，艰难梭菌大量增殖，肠道疾病感染率增加并引发动物肠道炎症；次级胆汁酸还通过FXR 调节动物体胆固醇含量和脂类代谢，改善高脂动物高胆固醇血症[34-35]。而LPS 与上述2 种代谢物作用相反，LPS 促使炎症因子（如TNF-α、IL-6 等）大量释放，严重破坏畜禽免疫机能，造成机体损伤。唐志文等[36]研究发现LPS 可加剧奶牛炎症发生和亚急性瘤胃酸中毒。Xu 等[37]给新生仔猪连续灌胃丁酸钠7 d 后，发现其体内炎症因子水平显著降低，肠道炎症减少，改善了仔猪腹泻。这也说明SCFAs能在一定程度上有效缓解LPS 导致的肠道炎症。

3.2 在畜禽生产方面 在家畜方面，仔猪饲粮中添加1 000 g/t 包膜丁酸钠可显著增大小肠黏膜吸收表面积，增加体内养分消化利用率和日增重，降低耗料增重比[38]；朱彦宾等[39]在母猪妊娠期间饲喂丁酸钠，发现其产后进食量及断奶仔猪体重均显著增加，降低死亡率；奶牛胃肠道LPS 增多时，上皮细胞功能受损，阻碍营养物质摄入，泌乳和繁殖性能下降[36]。在家禽方面，雏鸡饲料中添加胆酸盐可显著提高脂肪酶活性和饱和脂肪酸利用率，脂肪乳化作用增强，促进仔鸡对脂肪的消化吸收[40]。江丹莉等[41]对山麻鸭注射LPS 后，发现维持自身生长的能量物质大都用于免疫系统激活，增重率和饲料回报率降低。在水产动物方面，添加SCFAs 可促进鱼虾类对饲料营养的吸收和代谢，提高增重率。有研究表明，添加丙酸盐对罗非鱼吸收营养物质起积极作用，可提高蛋白质产值和利用效率，促进生长[42]。南美白对虾饲料中添加丙酸钠可改善肠道菌群结构，促进体内能量和磷的消化利用，体重增加[43]。但SCFAs 对水产动物中营养调控和促生长机制的研究尚少，有待深入研究。综上，在饲粮中合理添加外源肠道菌群代谢物可补充其内源不足，提高畜禽生长率和饲料转化率，改善动物生产性能。

4 总结与展望

SCFAs 可激活GPRs 和AMPK 影响机体胰岛素敏感性及脂肪沉积；次级胆汁酸促进FXR 和TGR5 活化，调节动物糖脂稳态；LPS 诱导TLR4 和MAPK 受体通路，引起动物体炎症反应和胰岛素抵抗。肠道菌群代谢物与动物体健康密切相关，探究其在糖脂代谢方面的调控机理，有利于改善代谢紊乱、防治动物疾病，提高动物生产性能。但有些问题仍亟待研究：①肠道菌群代谢物及其所调控糖脂代谢通路间的互作关系；②肠道菌群代谢物复杂，对糖脂代谢调控作用仅是其生理功能之一，其他功能（如免疫调节）与糖脂代谢如何相互作用；③SCFAs 和次级胆汁酸虽有助于糖脂稳态维持和动物健康生长，但其使用剂量和适用动物对象受限仍需确定，例如使用过量易患酸中毒和BA 淤积导致妊娠期母体和胎儿受损。客观全面地了解肠道菌群代谢物生理功能及调节糖脂代谢作用机理，对其作为一种潜在营养调控方式，维持动物体代谢平衡意义重大。因此，可考虑通过调节体内肠道菌群及代谢物含量，发挥其代谢调节作用，促进动物生产性能和畜禽养殖业健康发展。