加味密蒙花方对糖尿病患者白内障超声乳化术后黄斑厚度的影响

许超，宋剑涛

白内障术后黄斑厚度的增加尤其是黄斑囊样水肿(cystoids macular edema,CME)是白内障超声乳化术后常见并发症,如果发生，常严重影响患者术后视力。而糖尿病是其最常见的致病因素。“密蒙花方”是由全国第四批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师高健生所创，研究显示加味密蒙花方可以降低血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体表达，减少其对血管内皮细胞屏障的破坏，保护血管内皮细胞之间的紧密连接。故本试验期望通过临床试验研究来观察和评价加味密蒙花方对糖尿病患者白内障超声乳化术后黄斑区视网膜厚度（central retinal thickness，CRT）的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

收集2016年10月—2018年12月在中国中医科学院眼科医院行白内障超声乳化联合人工晶体植入手术治疗的糖尿病患者，为避免混杂因素，所有患者均以手术的第1只眼为观察对象。采用前瞻性随机对照临床研究的设计方法。将患者按随机数字表法分为分入中药组和对照组，各组30例（30只眼）。研究方案经医院伦理委员会审核批准。

中药组:男17例，女13例;年龄52～80岁，平均(68.3±12.3)岁;糖尿病病程2～10年。对照组:男18例，女12例;年龄51～78岁，平均(68.9±11.4)岁;糖尿病病程2～9年。二级核12例(两组各6例)，三级核40例（两组各20例），四级核8例（两组各4例）。两组一般情况差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准、纳入标准与排除标准

诊断标准：糖尿病依据中华医学会糖尿病学分会建议，采用WHO（1999）诊断标准，（1）糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/l(200 mg/dl)或（2）空腹血浆葡萄糖（fasting plasma glucose，FPG）水平≥7.0 mmol/l(126 mg/dl)或（3）口服葡萄糖耐量试验中，2小时血浆葡萄糖水平≥11.1 mmol/l(200 ng/dl)。白内障诊断：散瞳后经裂隙灯检查晶状体出现明显混浊伴随相对应视力下降（矫正视力低于0.6）者确诊为白内障。

纳入标准：（1）患有糖尿病并行白内障超声乳化手术患者；（2）白内障晶体核硬度为2～4级；（3）术前视力低于0.6者；（4）中医辨证为气阴两虚，即存在神疲乏力、自汗、五心烦热、腰膝酸软、便秘等症状，舌红少苔，脉细数、脉弦细。（5）签署知情同意书者。

排除标准：（1）屈光间质完全混浊，术前难以进行OCT眼底检查者；（2）合并有青光眼、视网膜静脉阻塞、葡萄膜炎、视神经疾病等眼底病者；（3）术前已知有其他原因引起黄斑水肿者；（4）术前已明确诊断糖尿病视网膜病变的患者；（5）术中发生并发症如后囊破裂、晶状体皮质残留、玻璃体脱失、人工晶体未能植入等者；（6）合并有严重心脑血管、消化系统疾病和肾功能不全的患者；（7）合并有严重危及生命的原发性疾病及精神病患者。

1.3 治疗方法

所有病例均由同一位熟练操作的白内障手术医师完成。常规消毒铺巾、盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉，贴膜，开睑器开睑，3点位角膜缘内0.5 mm处做侧切口，11点位透明角膜缘处做3 mm主切口、黏弹剂注入前房，环型撕囊(直径约5～6 mm)，水分离，采用拦截劈核技术完成超声乳化术，吸除皮质，囊袋内注入粘弹剂，植入人工晶体于囊袋内，粘弹剂完全吸除，水密切口。

对照组：对照组术后常规复方妥布霉素眼液点术眼，每日4次，每周递减1次，共1个月。

中药组：对照组治疗基础上联合加味密蒙花方（黄芪、密蒙花、黄连、肉桂、女贞子、乌梅、益母草、桂枝、茯苓、薏苡仁）口服每日2次，手术当天开始连续服用中药免煎颗粒剂（中国中医科学院眼科医院中药房提供），共服用2周。

1.4 观察指标

所有病例均于手术前、手术后1周及1个月、2个月检查下列指标。

1.4.1最佳矫正视力 （BCVA）采用国际标准视力表检测，矫正后经LogMAR转换。

1.4.2CRT采用光学相干断层扫描仪(optical coherence tomography，OCT)(OCT-4000，德国ZEISS)检查黄斑中心凹CRT,每次由同一检查者连续扫描3次，取平均值。

1.4.3眼压采用非接触眼压计 （CT-80，Topcon公司）测量患者术前、术后眼内压。

1.5 统计学方法

数据统计均采用SPSS17.0软件处理，计量资料以均数±标准差（）表示,组间比较采用成组t检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术完成情况

所有手术均成功完成，晶状体植入于囊袋内，术后患者视力均得到不同程度提高。对照组平均手术时间为（600±15）s，中药组为（605±21）s，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。两组均未出现持续性高眼压或低眼压。

2.2 最佳矫正视力（BCVA）

治疗前两组BCVA比较，差异无统计学意义。术后1周、1个月和2个月，两组BCVA均比治疗前明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)；术后视力，同组不同时间点之间，及两组间比较，均无统计学意义（P＞0.05）(表1)。

表1 两组患者不同时间点BCVA比较（，n=30）

表1 两组患者不同时间点BCVA比较（，n=30）

注：* 与同组术前比较，P＜0.05

2.2 CRT

对照组CRT变化：术后CRT较术前增加，术后1个月达最高，与术前相比，t1个月=2.725，P=0.008，t2个月=2.455，P=0.017。术后1个月与术后1周比较，t=2.215，P=0.031，均有统计学意义（P＜0.05）

中药组CRT变化：中药组各时间点CRT相互比较，均无统计学意义(P＞0.05)。

两组间比较：在术前及术后1周，2组间CRT差异无统计学意义(P＞0.05)，术后1个月、2个月时对照组较中药组CRT增厚，差异有统计学意义(P＜0.05)（表2）。

表2 两组不同时间点黄斑视网膜中央厚度比较（，n=30）

表2 两组不同时间点黄斑视网膜中央厚度比较（，n=30）

注：* 与同组术前比较，P＜0.05

2.3 CME发生率

对照组在术后1周时出现1例黄斑水肿，至1个月又出现3例黄斑水肿。在术后2个月复查时有1例未恢复。中药组未出现黄斑水肿。2组比较，用Fisher’s确切概率法计算，P=0.112，差异无统计学意义。

3 讨论

白内障术后黄斑厚度增加、黄斑水肿的发病机制包括血-视网膜屏障破坏理论，机械牵拉理论以及紫外线的作用等。而致病因子包括糖尿病、术中后囊膜的破裂、玻璃体丢失、虹膜损伤、虹膜嵌顿、虹膜晶体粘连、葡萄膜炎、视网膜前膜以及视网膜色素变性、视网膜血管疾病、心血管疾病等等。其中糖尿病是其最主要的致病因子[1]。目前临床工作中无论手术技巧多么高超，手术仪器多么先进，都不能完全避免黄斑水肿的发生。其多发生于白内障术后2周至1个月。国外报道其发生率为1%～30%不等，如果经FFA（荧光造影）检查则发生率更高[2]。

糖尿病患者白内障术后黄斑厚度增加、黄斑水肿的发生与以下机制有关。手术以及高血糖的刺激，Müller细胞与毛细血管内皮细胞释放趋化因子（包括单核细胞趋化蛋白-1），导致白细胞停滞、血浆渗出、单核细胞大量进入视网膜内，细胞因子生成增加。同时白内障超声乳化手术中的炎症反应,可导致炎症介质如环氧化酶释放,使前列腺素生成增多，进而使黄斑中心凹周围毛细血管扩张，并使视网膜色素上皮细胞排水功能减退。患者术后的玻璃体液的VEGF浓度明显升高，而且VEGF值与黄斑中心厚度线性相关[3]。而抗VEGF目前已成为治疗糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema,DME）的一线方法，其疗效在多项实验中得以验证[4]。此外细胞间黏附分子1 (intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1) 是介导中性粒细胞和单核细胞与毛细血管内皮相互黏附的主要黏附分子，在糖尿病视网膜病变的早期就已出现，破坏血管壁的完整性，导致毛细血管的通透性升高，是糖尿病视网膜血管渗漏的主要原因[5]。

其余包括白介素6、肿瘤坏死因子-α、基质金属蛋白酶、血管生成素、胰岛素样生长因子、基质细胞衍生因子、成纤维细胞生长因子等，这些炎症因子都会导致毛细血管内皮细胞的紧密连接破坏[6]。

高健生教授根据其长期防治糖尿病视网膜病变的经验，认为糖尿病所致黄斑水肿在发生发展过程中，证候逐渐由阴虚向气阴两虚，再向阴阳两虚演变，血瘀证表现也随之加重[7]，并据此病因病机创立密蒙花方，全方由生黄芪、密蒙花、交泰丸（黄连、肉桂）、女贞子、乌梅、益母草组成。密蒙花方重用黄芪一则升清阳；二则补气生津，散精达肺；三则益气健脾生血。密蒙花去目中赤脉，祛翳明目；方中交泰丸则能引火归源，交通心肾。益母草、女贞子益肝肾阴虚，和血化瘀。乌梅敛虚火，生津止渴[8]。此外，吴正正等[9]通过体外细胞实验证明密蒙花方对VEGF蛋白磷酸化水平，ICAM-1蛋白表达均有明确抑制作用。另外，对于视网膜视神经细胞[10]、视网膜Müller细胞[11]均有一定保护作用。

本实验采用加味密蒙花方即是在密蒙花方基础上加桂枝、茯苓、薏苡仁以温阳利水渗湿。桂枝“取其轻薄而能发散”，温通经脉、助阳化气，既加强肉桂温阳之力，又使阳气通达，助阳化气，气化则水自行，水行则肿自消；诸药相配，共奏益气养阴、温阳利水之功效，达到标本兼治的目的，使视网膜毛细血管血流通畅，预防糖尿病患者白内障术后黄斑厚度增加。

综上所述，糖尿病患者白内障术后黄斑中心凹厚度增加，而围手术期服用加味密蒙花可有效减少糖尿病患者白内障术后的黄斑厚度的增加。