甲状腺局部注射环磷酰胺治疗亚急性甲状腺炎的临床观察

邵 蔚，石勇铨，王 云，梁 进，武 昆

(1.安徽淮南东方医院集团总院内分泌科，安徽 淮南 232001；2.上海长征医院内分泌科，上海 200000)

亚急性甲状腺炎是甲状腺组织损伤伴有全身炎性反应的疾病，由病毒感染引起的甲状腺疾病，患者常合并有呼吸道感染。该疾病具有自限性的特点[1-2]。亚急性甲状腺炎的主要病理改变为甲状腺组织巨细胞形成，甲状腺滤泡胶质减少，滤泡上皮细胞增生，巨细胞减少、滤泡结构改变；晚期甲状腺组织内淋巴细胞浸润。因此，临床上认为免疫功能失调与亚急性甲状腺炎的发生发展具有相关性，疾病治疗以局部免疫抑制剂为主[3]。既往临床上主要采用地塞米松局部注射的方式，以达到抑制免疫反应和抗炎的效果，并减少全身不良反应[4]。环磷酰胺是目前作用最强的免疫抑制剂，具有清除率高、无蓄积的特点，但临床上关于局部注射环磷酰胺治疗亚急性甲状腺炎的报道较少[5]。本次研究旨在观察甲状腺局部注射环磷酰胺治疗亚急性甲状腺炎的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2016年10月～2018年10月期间我院收治的58例亚急性甲状腺炎患者作为研究对象，其中男12例，女46例，患者年龄21～58岁，平均(39.1±12.4)岁，病程7～42 d。58例患者按照随机数字表法分为两组：其中观察组29例，男6例，女23例，年龄21～58岁，平均(39.2±11.4)岁；对照组29例，男6例，女23例，年龄21～57岁，平均(39.0±11.5)岁。两组患者性别、年龄的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均符合以下标准：①所有患者均具有亚急性甲状腺炎的临床表现，包括甲状腺肿大、质地硬、疼痛，伴有吞咽痛或放射痛，并具有上呼吸道感染病史(发热、乏力、食欲减退及颈部淋巴结肿大等)；②甲状腺功能亢进；③血红细胞沉降率/标准加快；④甲状腺超声提示片状低回声病灶，局部有触痛；⑤排除Graves病、甲状腺肿瘤、甲状腺结节、桥本型甲状腺炎等。

排除标准：①合并有其他免疫系统疾病及内分泌疾病的患者(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等)；②合并有感染、结合及肿瘤等疾病的患者；③合并于心、肾、肝、肺等器官疾病的患者；④近半年有手术及外伤病史的患者；⑤既往有药物成分过敏史的患者；⑥合并有精神神经系统疾病，无法配合治疗及观察的患者；⑦妊娠及哺乳期妇女。

1.2方法：两组患者均口服泼尼松，10 mg/次，3次/d，治疗2周后每周进行泼尼松剂量减半，直至减少至2.5 mg/d维持；患者接受对症治疗，吲哚美辛25 mg，3次/d。观察组患者在上述治疗的基础上联合环磷酰胺局部注射，方法如下：患者平卧、头部轻微后仰，带回抽无血后缓慢注射50 mg环磷酰胺，撤针后按压15 min，避免出血，2次/周，2周后改为每周1次。治疗持续8个周。

1.3观察指标：比较两组患者的治疗效果，疗效评价参照《中药新药临床研究指导原则》中的标准。甲状腺肿大积分：Ⅲ度肿大为3分，Ⅱ度肿大为2分，Ⅰ度肿大为1分，无肿大为0分；甲状腺疼痛评分：疼痛且影响吞咽为2分，疼痛但不影响吞咽为1分，无疼痛为0分。发热积分：体温>38摄氏度为3分，体温37.6～38度为2分，37～37.5度为1分，<37度为0分。比较患者治疗前后临床积分的变化。以患者临床症状完全消失为痊愈，临床积分改善>75%为显效，临床积分改善但<75%为有效，未达到上述标准为无效[6]。临床有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100.00%。

所有患者治疗前、治疗4周及治疗8周于空腹抽取静脉血，检测游离三碘甲状原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)及促甲状腺素受体抗体(TRAb)水平。

所有患者治疗期间每2周抽取空腹血检测红细胞沉降速率(ESR)，并测量体温，记录上述指标变化。

比较两组患者治疗期间不良反应的发生率，包括多食、肥胖、痤疮、胃肠道不良反应、穿刺部位局部损伤(如出血、感染及疼痛等)，比较不良反应发生率。

2 结果

2.1两组患者治疗效果比较：与治疗前相比，两组患者治疗后临床积分明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后临床积分的组间差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗效果的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2两组患者治疗前后甲状腺功能变化：两组患者治疗前的FT3、FT4、TSH及TRAb的差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗1个月后FT3、FT4即出现明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组治疗第2个月上述指标出现明显变化，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者治疗2个月的FT3及FT4的差异无统计学意义(P>0.05)，TSH及TRAb的差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组患者临床疗效比较

表2 两组患者治疗前后甲功变化

2.3两组患者治疗前后ESR及体温变化：与对照组相比，观察组患者4周内ESR及体温下降更为明显，两组患者体温及ESR在4～8周基本恢复正常。见图1、图2。

图1 两组患者治疗过程中ESR变化

2.4两组患者不良反应发生率比较：两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

图2 两组患者治疗过程中体温变化

3 讨论

亚急性甲状腺炎是一种以发热、甲状腺肿大、疼痛为主要表现的炎症反应性疾病。其发生与病毒感染、炎性细胞浸润及免疫功能紊乱密切相关[7]。目前，局部注射免疫抑制剂是临床上亚急性甲状腺炎最主要的方法[8]。糖皮质激素能够调节机体免疫功能，减少局势细胞浸润及肉芽组织形成，诱导淋巴细胞降解，抑制细胞代谢病介导细胞凋亡，从而减轻细胞免疫反应，发挥抗炎及免疫抑制的功能[9]。

表3 两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

环磷酰胺是目前临床上作用最强的免疫抑制剂，常用于自身免疫性疾病的治疗。既往研究认为，环磷酰胺对体液具有较强的抑制作用，其主要机制为选择性地抑制B细胞活性及抗原诱导的抗体合成，并诱导机体对特定及非特定抗原的免疫耐受性，抑制各类抗原诱发的抗体合成(包括原发和继发的免疫反应)，以及诱导机体对抗原产生耐受性。一次注射环磷酰胺即可明显降低血液中淋巴细胞，并抑制未成熟淋巴细胞的增殖能力及敏感性。近些年研究发现，环磷酰胺对T淋巴细胞亚群具有强大的抑制作用[10-11]。但口服环磷酰胺副作用明显，严重者出现骨髓移植、白细胞减少及出血性膀胱炎等。环磷酰胺局部注射能增加甲状腺药物浓度，并能有效避免全身性不良反应[12]。

本次研究中，观察组患者接受环磷酰胺局部注射，尽管观察组患者临床症状较对照组无明显降低，治疗有效率无明显提高，但观察组患者治疗1个月后FT3、FT4即出现明显下降，对照组治疗第2个月上述指标出现明显变化。两组患者治疗2个月的TSH及TRAb的差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组患者FT3、FT4、TRAb、ESR及体温下降趋势更明显，上述指标恢复正常时间更短。亚甲炎患者甲状腺功能异常主要与抗体触发的免疫紊乱相关，上述抗体激活淋巴细胞并致敏细胞，导致甲状腺功能损伤，环磷酰胺能够抑制免疫反应，明显缩小甲状腺体积，促进甲状腺功能恢复[13-14]。红细胞沉降率加快是自身免疫性疾病常见的现象，与血浆中球蛋白及纤维蛋白含量增加相关，提示机体存在免疫异常，患者血沉及体温恢复提示免疫紊乱改善[15]。研究对患者治疗过程中不良反应进行比较，观察组仅1例患者出现局部损伤，经按压止血后明显好转。尽管两组患者均未出现严重的并发症，该研究结果提示局部应用环磷酰胺能避免全身性不良反应的发生。但本次研究存在一定的局限性：研究纳入病例较少，环磷酰胺局部注射能够提高亚甲炎治疗的有效率有待于大型研究进一步验证。

综上所述，局部注射环磷酰胺在亚急性甲状腺炎治疗中具有良好的疗效及安全性。