立体定向血肿抽吸术联合阿托伐他汀对脑出血患者血清神经元特异性烯醇化酶、S100B蛋白水平及预后的影响

廖洪民，王 勇，黄建军，朱家伟，郑 远

(贵州航天医院神经外科，贵州 遵义 563003)

研究表明缺血性脑卒中患者服用他汀类药物能改善预后，但他汀药物治疗是否对脑出血有益仍不明确。目前认为，联合检测血清中神经元特异性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase，NSE)和S100B蛋白水平是反映脑损伤及其严重程度的特异性敏感指标[1-3]，并用于评价药物的神经保护作用。我们对中等量基底节区出血患者给予立体定向血肿抽吸术及早期阿托伐他汀治疗，通过检测患者血清NSE、S100B蛋白水平的变化，探讨阿托伐他汀对脑出血微创手术后患者的脑保护作用及预后的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：共纳入脑出血患者60例，随机分为对照组和观察组，每组各30例。两组患者性别、年龄、出血量、术前NIHSS评分、术后血肿残余量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。入选标准：①年龄40～65岁，有高血压病史或发病时血压增高；②脑CT确诊为基底节区出血，血肿量30～40ml，无脑室出血铸型；③病变对侧肢体肌力≤2级；④发病12 h内入院且病情相对稳定，GCS评分≥9分；⑤发病前无他汀药物治疗史；⑥患者及家属知情同意。 排除标准：①脑肿瘤、创伤及其他脑血管疾病引起的脑出血，以及抗凝、抗血小板药物相关性脑出血；②严重心肺等重要脏器功能不全或恶性肿瘤患者；③血液系统疾病、凝血功能障碍患者；④各种原因放弃、中断治疗者。详见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2治疗方法：两组均在发病后6～24 h内手术。患者头皮局部麻醉后安装立体定向头架(深圳安科，ASA-602S型)，行颅脑CT扫描，选择血肿最大层面的血肿中心或偏后1～2 cm处为穿刺靶点，手术计划系统推算血肿量及靶点坐标值，并据此坐标值调整导向器。额或颞部小切口，颅骨钻孔后在导向器引导下穿刺血肿，5 ml注射器低负压缓慢抽吸血肿。若血肿硬韧难以抽出时，改用血肿排空器碎吸血肿。清除血肿达到总量的60%～70%时结束抽吸，将F12硅胶引流管置入血肿残腔。术后24 h内复查CT，依据血肿残余量将2～3万U尿激酶用适量生理盐水稀释后注入血肿腔，引流管夹闭2 h 后开放，2次/d。复查CT提示血肿清除量≥血肿总量的90%即可拔管，通常引流2～3 d，术后常规药物治疗。观察组接受相同手术及药物治疗外，术后第1天开始口服或经胃管注入阿托伐他汀(辉瑞制药)，20 mg/次，1次/d，持续28 d。

1.3血清NSE、S100B蛋白检测方法：分别于入院当天及手术后第3天、第7天、第14天采集肘静脉血5 ml，置于肝素抗凝试管中，在37℃环境下静置约30 min，于4℃下以3 000 r/min离心10 min，分离得到血清，存放于-80℃超低温冰箱中待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清NSE、S100B蛋白含量，试剂盒分别购自上海川翔生物有限公司、Sigma公司，严格按说明书操作。

1.4评价指标：①治疗前、后不同时期血清NSE、S100B蛋白水平；②手术前及手术后第14天、第30天美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分；③手术后第90天改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)评分。

2 结果

2.1血清NSE、S100B蛋白的变化情况：两组血清NSE、S100B蛋白水平均呈动态变化的过程，见表2。两组手术前血清NSE、S100B蛋白水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；手术后第3天、第7天、第14天观察组血清NSE、S100B蛋白水平均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

表2 两组不同时间点血清NSE、S100B蛋白水平

2.2患者NIHSS及mRS评分比较：观察组手术后第14天、第30天NIHSS评分均低于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。两组30 d内各有1例发生少量再出血，再出血率差异无统计学意义(P>0.05)。随访手术后第90天观察组 mRS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后NIHSS及mRS评分比较分)

3 讨论

脑出血不仅在颅内产生占位效应，还通过多种途径介导血肿周围神经细胞损伤，导致患者神经功能障碍难以恢复。现有的治疗方法均未能显著改善患者预后，但从脑出血治疗进展来看，微创手术清除血肿联合多效神经保护药物治疗可能是将来治疗脑出血的最佳方案。立体定向作为一种手术辅助技术，显著提高了病变定位的精确性，能够最大限度地减少对脑组织的手术创伤。临床研究证实立体定向血肿抽吸术是一种微创而有效的颅内血肿清除技术[4-6]。近年来，大量脑出血基础研究加速了神经保护药物的开发，但在药物的临床转化方面仍未取得突破进展。

观察性研究显示他汀药物可改善缺血性脑卒中患者预后[7-8]。他汀药物起初用于降低胆固醇的治疗，最近大量研究证实他汀药物不仅具有降脂作用而且有抗炎、抗氧化应激、抗血栓形成等作用。阿托伐他汀是临床应用最多的一种他汀药物，具有脂溶性高、易通过血脑屏障、耐受性好等特点。由于他汀药物可抑制血小板聚集，理论上他汀药物治疗可能增加脑出血的风险，但近期研究表明，脑出血患者服用他汀药物与再发脑出血无明显相关性，具有良好的安全性[9-11]。多项研究提示，脑出血发病后继续使用他汀药物可能与患者死亡率和预后的改善相关[12-16]。

NSE是参与糖酵解的一种烯醇化酶，几乎只存在于大脑神经元及神经内分泌细胞中。S100蛋白是一组酸性钙结合蛋白，其中S100B主要存在于脑组织中，尤以星形胶质细胞和少突胶质细胞含量最高，在神经系统根据其浓度发挥营养或毒性作用。生理状态下，脑脊液和血液中NSE、S100B蛋白含量均很低，当各种原因导致脑组织损伤时，神经元和神经胶质细胞受损，细胞膜功能与结构完整性受破坏，NSE及S100B蛋白被释放到细胞间隙和脑脊液中，并透过受损的血脑屏障进入血循环，使血液中NSE及S100B蛋白含量升高[17-18]。联合检测血清中NSE与S100B蛋白水平能较好地反应脑损伤程度，评估预后[19-20]，并用于评价药物的神经保护作用。

本研究结果显示，发病后两组患者血清NSE及S100B蛋白水平均呈动态变化的过程，峰值出现在发病后3 d，术后第7天已明显回落，第14天低于发病初期水平，这与出血后脑组织病理损害的发生发展过程相一致。治疗后不同时期，观察组血清NSE及S100B蛋白水平均低于对照组，提示阿托伐他汀可减轻继发性脑损伤，使细胞释放和渗漏进入血液的NSE及S100B蛋白均减少。观察组手术第14天、第30天NIHSS评分低于对照组，但差异无统计学意义。手术后第90天观察组mRS评分低于对照组，差异有统计学意义，提示阿托伐他汀对患者早期神经功能仅有不太明显的改善，可能与血肿周围内环境尚未完全恢复、神经细胞功能仍处于抑制状态有关，但对远期功能预后的改善较为明显。研究报道，阿托伐他汀能下调AQP-4mRNA及蛋白表达，减轻脑水肿[21-22]，以及抑制TNF-α、IL-1β等多种炎性因子的产生，减轻出血周围脑组织的炎性反应[23-24]，从而发挥脑保护作用。此外，阿托伐他汀能降低基质金属蛋白酶-9水平，稳定血管细胞外基质，减轻血脑屏障的破坏，降低早期脑水肿，促进神经功能恢复[25-26]。

本研究结果提示，阿托伐他汀对脑出血患者有一定的神经保护作用，立体定向血肿抽吸术联合阿托伐他汀治疗可以改善中等量脑出血患者的远期功能预后。