替诺福韦酯与恩替卡韦单药序贯治疗在阿德福韦酯治疗失败慢性乙型肝炎中的应用比较

韩思源 全冰

【摘要】 目的：研究阿德福韦酯治疗失败慢性乙型肝炎（CHB）患者应用替诺福韦酯与恩替卡韦单药序贯治疗的临床效果。方法：选取2014年1月-2019年1月本院服用阿德福韦酯治疗失败的100例CHB患者。根据随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。在护肝治疗基础上，对照组给予恩替卡韦序贯治疗，观察组给予替诺福韦酯序贯治疗。观察比较两组患者治疗前和治疗12、24、48周后的HBV-DNA转阴率、肝肾功能变化，及治疗48周后的临床疗效和不良反应发生情况。结果：治疗期间，两组的ALT、AST水平均呈明显下降趋势（P<0.05）;两组的Scr水平均呈上升趋势，但组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗前，两组的ALT、AST和Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗48周后，观察组的ALT水平显著低于对照组（P<0.05）;治疗24、48周后，观察组的AST水平均显著低于对照组（P<0.05）;治疗12、24、48周后，两组的Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗12、24、48周后，兩组的HBV-DNA转阴率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组的临床总有效率和不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：替诺福韦酯与恩替卡韦单药序贯治疗均能够有效抑制阿德福韦酯治疗失败CHB患者的HBV病毒复制，改善肝功能，其中替诺福韦酯对于患者的肝功能恢复较快，故对于恩替卡韦治疗效果欠佳的患者，可选择替诺福韦酯作为补救治疗方案。

【关键词】 替诺福韦酯 恩替卡韦 单药序贯 阿德福韦酯治疗失败 慢性乙型肝炎

[Abstract] Objective： To study the clinical effect of Tenofovir Dipivoxil and Entecavir single drug sequential therapy in the treatment of chronic hepatitis B （CHB） patients with failure of Adefovir Dipivoxil. Method： A total of 100 CHB patients who failed Adefovir Dipivoxil therapy in our hospital from January 2014 to January 2019 were selected. According to the random number table method， the patients were divided into control group and observation group， 50 cases in each group. On the basis of liver protection treatment， the control group was given Entecavir sequential treatment， and the observation group was given Tenofovir Dipivoxil sequential treatment. The HBV-DNA negative conversion rate， liver and kidney function changes before treatment and after 12， 24 and 48 weeks of treatment were observed and compared， as well as the clinical efficacy and adverse reactions after 48 weeks of treatment. Result： During the treatment， the levels of ALT and AST in both groups showed a significant downward trend （P<0.05）. Scr levels in both groups showed an upward trend， but there were no statistically significant differences between the two groups （P>0.05）. Before treatment， ALT， AST and Scr levels were compared between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）. After 48 weeks of treatment， ALT level in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<0.05）. After 24 and 48 weeks of treatment， AST levels in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. After 12， 24， and 48 weeks of treatment， there were no significant differences in Scr between the two groups （P>0.05）. After 12， 24， and 48 weeks of treatment， there were no significant differences in HBV-DNA negative conversion rate between the two groups （P>0.05）. There were no statistically significant differences between the two groups in total clinical response rate and incidence of adverse reactions （P>0.05）. Conclusion： Both Tenofovir Dipivoxil and Entecavir single drug sequential therapy can effectively inhibit HBV replication and improve liver function in CHB patients who failed to receive Adefovir Dipivoxil. Among them， Tenofovir Dipivoxil has a faster recovery of liver function. Therefore， Tenofovir Dipivoxil can be selected as the remedial treatment for patients with poor efficacy of Entecavir.

[Key words] Tenofovir Dipivoxil Entecavir Single drug sequential Adefovir Dipivoxil treatment failureChronic hepatitis B

First-authors address： Songshan Lake Central Hospital of Dongguan City， Dongguan 523326， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.27.003

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的临床常见传染性疾病，表现为乏力、恶心、腹胀、肝区疼痛等[1]。目前，我国的HBV感染者约有9 000万，其中CHB患者约有3 000万[2]。干扰素和核苷（酸）类似物是治疗CHB的两大类药物[3]，阿德福韦酯作为核苷（酸）类似物，研究表明其5年累计基因型耐药发生率为42%[4]。本院采用替诺福韦酯单药序贯治疗和恩替卡韦单药序贯治疗对阿德福韦酯治疗失败的CHB患者进行治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月-2019年1月本院服用阿德福韦酯治疗失败的100例CHB患者。纳入标准：（1）符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版）中关于CHB的诊断标准[5];（2）年龄18～60岁;（3）阿德福韦酯连续治疗48周HBV-DNA仍呈阳性;（4）未曾使用其他核苷（酸）类药物或干扰素;（5）未使用免疫调节剂。排除标准：（1）研究药物过敏史、禁忌证;（2）人类免疫缺陷病毒感染;（3）合并其他肝炎病毒;（4）合并其他肝脏疾病，譬如肝硬化、肝癌等;（5）有酗酒、药物滥用史;（6）伴有糖尿病、甲亢等代谢类疾病;（7）妊娠及哺乳期妇女。根据随机数字表法分为对照组和观察组，各50例。患者均签署知情同意书，该研究已经伦理学委员会批准。

1.2 方法 在护肝治疗基础上，对照组予以恩替卡韦片（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20052237，规格：0.5 mg×7片），午饭前2 h服用，0.5 mg/d，序贯治疗48周。观察组予以富马酸替诺福韦二吡呋酯片[生产厂家：葛兰素史克（天津）有限公司，批准文号：国药准字H20153090，规格：300 mg×30片]，午饭前2 h服用，300 mg/d，序贯治疗48周。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组治疗前后的生化指标水平，使用全自动生化分析仪检测患者治疗前和治疗12、24、48周后的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血肌酐（Scr）水平，均采用速率法测定。（2）观察比较两组治疗后HBV-DNA转阴情况，检测患者治疗12、24、48周后的HBV-DNA转阴率，HBV-DNA<102拷贝/mL，判断为阴性。（3）观察比较两组的临床疗效，治疗48周后，根据《慢性乙型肝炎防治指南（2015年）》制定疗效评价标准[5]。显效：患者乏力、肝区腹痛、黄疸等临床症状消失，肝功能恢复正常，HBV-DNA转为阴性;有效：患者临床症状明显减轻或消失，肝功能检查恢复正常或较治疗前异常值下降50%以上，HBV-DNA转为阴性;无效：患者临床症状未有改善，肝功能仍异常，HBV-DNA仍为阳性。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（4）观察比较两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验或Fisher确切概法检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男26例，女24例;年龄20～58岁，平均（36.36±10.34）岁;观察组男30例，女20例;年龄22～60岁，平均（35.31±9.05）岁。两组性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后ALT、AST、Scr水平比较 治疗期间，两组ALT、AST水平均呈明显下降趋势（P<0.05）;两组Scr水平均呈上升趋势，但组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗前，两组ALT、AST和Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗48周后，观察组ALT水平显著低于对照组（P<0.05）;治疗24、48周后，观察组AST水平均显著低于对照组（P<0.05）;治疗12、24、48周后，两组Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。見表1。

2.3 两组治疗后HBV-DNA转阴情况比较 治疗12、24、48周后，两组HBV-DNA转阴率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。对照组治疗24、48周后HBV-DNA转阴率均高于治疗12周后，差异均有统计学意义（字2=5.26、8.58，P<0.05）;对照组治疗24周后与治疗48周后HBV-DNA转阴率比较，差异无统计学意义（字2=0.14，P>0.05）。观察组治疗24、48周后HBV-DNA转阴率均高于治疗12周后，差异均有统计学意义（字2=5.32、12.36，P<0.05）;观察组治疗24周后与治疗48周后HBV-DNA转阴率比较，差异无统计学意义（字2=1.37，P>0.05）。见表2。

2.4 两组临床疗效比较 治疗48周后，观察组总有效率为98.00%，与对照组的94.00%比较，差异无统计学意义（字2=0.26，P>0.05），见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 治疗期间，对照组发生眩晕1例，恶心2例，观察组发生1例腹泻。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.26，P>0.05）。

3 讨论

CHB是临床常见的慢性感染性疾病，为机体感染HBV并快速经血液传播至肝脏及其他组织，导致全身炎性反应。有研究指出，全球大约有1/4的CHB患者最终死于肝硬化、肝癌等并发症[6]。目前，CHB治疗的关键在于抑制HBV，通过清除或长久抑制HBV的复制，防止疾病进展为肝硬化、肝癌[7]。阿德福韦酯作为临床常见抗HBV药物，被广泛使用于CHB患者的治疗中，但部分患者使用阿德福韦酯治疗48周后，HBV聚合酶基因逆转录酶区会发生耐药突变，导致治疗失败[8-9]。

本研究对于阿德福韦酯治疗失败的CHB患者，分别采取替诺福韦酯与恩替卡韦单药序贯治疗，结果显示，治疗48周后两组患者的总有效率均高达90%以上，且临床疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明上述两种药物均能够获得较好的治疗效果。恩替卡韦和替诺福韦酯均属于高耐药基因屏障药物，是全球各大乙肝指南推荐的一线抗病毒药物[10]。恩替卡韦作为环戊酰鸟苷类似物，进入人体后经磷酸化转化为活性成分三磷酸盐[11]，与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，从而抑制HBV多聚酶（逆转录酶）的活性[12]，达到终止HBV-DNA复制的目的。替诺福韦酯是新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，进入人体后经磷酸化转化成活性成分替诺福韦二磷酸[13]，从而抑制HBV逆转录酶的活性，阻断HBV病毒的持续复制[14]。本研究中，观察组患者治疗48周后HBV-DNA转阴率已达到100%，高于对照组的94%，提示替诺福韦酯比恩替卡韦有更强的HBV-DNA转阴效果，但差异不显著，分析原因很大可能为样本量太少，临床需进一步增样本量以证实该论点。

有研究表明，核苷酸类似物能与近曲小管细胞基底外侧膜上的人肾脏阴离子转运蛋白（HOAT）具有高度的亲和性，活化的HOAT可以介导主动摄取核苷酸类似物，当核苷酸类似物长期蓄积，可造成细胞内线粒体损害，肾小管功能障碍[15-17]。因此本研究对两组患者治疗前后的肝、肾功能变化进行比较，结果显示两组治疗12、24、48周后ALT、AST水平均有显著降低，其中观察组治疗48周后ALT、AST水平显著优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗12、24、48周后Scr水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。替诺福韦酯和恩替卡韦均能改善患者的肝功能，但随着用药时间的延长，替诺福韦酯对肝功能的恢复程度明显高于恩替卡韦[18-20]，但两者的肾损伤程度并无明显区别。同时，两组患者均有不良反应发生，如眩晕、恶心、腹泻，但差异无统计学意义（P>0.05），这可能与本研究的样本量有限有关。

综上所述，替诺福韦酯与恩替卡韦单药序贯治疗均能够有效抑制阿德福韦酯治疗失败CHB患者的HBV病毒复制，改善肝功能，其中替诺福韦酯对于患者的肝功能恢复较快，故对于恩替卡韦治疗效果欠佳的患者，选择替诺福韦酯是一种安全有效的补救治疗方案。

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（收稿日期：2020-03-13） （本文编辑：姬思雨）