中成药联合阿仑膦酸钠治疗原发性骨质疏松症的Meta分析

张楚焌，孟欢，熊国辉，杨盼盼，谈荣珍，胡俊，付璐珩，张斌，袁忠

1.南昌市洪都中医院骨质疏松科，江西 南昌 330038；2.北京中医药大学，北京 100029

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种骨量减少、骨微结构损坏、骨脆性增加、易发生病理性骨折的全身进行性骨代谢疾病[1]，按病因可分为原发性和继发性两类。其中原发性骨质疏松症(primary osteoporosis，POP)是以骨质强度降低为主要特点[2]。阿仑膦酸钠是临床上治疗POP的一线双膦酸盐类药物，临床上应用非常广泛，但因需要长期服用，药物依从性仅为50%，临床上常达不到预期疗效，且有发生下颌骨坏死和非典型股骨骨折的风险[3]。

骨质疏松症患者典型症状包括腰背或周身疼痛、酸软，严重者可见肌肉萎缩、活动困难等，在中医属于“骨痿”、“骨痹”等范畴。中医认为POP是一种涉及脾肝肾等脏腑，由外邪、环境、七情等因素长期、共同导致的慢性全身性疾病[4]。近年来中医药对OP 的疗效逐渐在临床和基础上被证实[5]，而中成药作为中药的一种规范化制剂，相对于汤剂更易保存携带，性质更稳定，近年来关于阿仑膦酸钠联合中药治疗POP 的临床研究越来越多，但国内缺乏对此类文献质量的评价与分析，因此，本研究对目前所有关于上市中成药治疗POP 进行的临床随机对照研究进行严格的文献质量评价与Meta 分析，以期为今后的相关研究提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索以下各数据库从建库至2020年1月所有全文参考文献。(1)中国期刊全文数据库(China national knowledge infrastructure，CNKI)、万方数据知识服务平台、维普期刊数据库、中国生物医学 文 献 数 据 库(China biology medicine disc，CBMdisc)；(2) Pubmed、Cochrane Library、National Guideline Clearinghouse (NGC)。中文检索词为“骨质疏松”、“中药”、“中成药”、“中草药”、“中医药”、“阿仑膦酸钠”。英文检索词为“osteoporosis”、“OP”、“Chinese patent drug”、“traditional Chinese medicine”、“Chinese medicine”、“Alendronate”。

1.2 文献纳入标准 (1)研究类型：中英文全文有关中成药与POP 相关的随机对照研究；(2)研究对象：原发性骨质疏松症患者，性别、病例来源不限；(3)干预措施：中西医结合组中口服上市中成药治疗联合阿仑膦酸钠治疗，阿仑膦酸钠组单用阿仑膦酸钠治疗，两组均可采用钙剂基础治疗。(4)疗效指标：总有效率、VAS 评分、腰椎密度、股骨颈骨密度、骨转换指标等。

1.3 文献排除标准 (1)研究对象非POP 患者；(2)基础实验研究、文献综述、病例讨论等非临床RCT研究；(3)数据重复或雷同文献；(4)非中英文文献。

1.4 文献筛选、质量评价、资料提取 首先由两名评价员独立地进行文献检索，并从题目和摘要中根据文献的纳入和排除标准进行初次筛选，通过阅读全文将进行再一次鉴别筛选。对于文献鉴别中存在的分歧，进行讨论协商解决，必要时由具有相应评判能力的第三方确定纳入与否。文献采用改良的Jadad量表[6]进行质量评价。由两名评价员独立地按照提前设计好的表格内容对文献数据进行提取，并交叉核对提取结果。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3 软件对资料进行Meta 分析。计数资料采用优势比(odds ratio，OR)，连续性变量采用标准化均数差(Std.mean difference，SMD)为分析统计量，得出95%可信区间CI。异质性检验(Q 检验)中，当(P>0.1，I2≤50%)时表示异质性无统计学意义，用固定效应模型分析，当(P≤0.1，I2>50%)时，表明异质性有统计学意义，采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索和纳入结果 通过数据库初步检索出大致符合的文献共378 篇，阅读文题及摘要后排除继发性骨质疏松、非临床随机对照、干预措施无中成药及阿仑膦酸钠联合、重复文献，筛选出有关文献59 篇，再对剩余文章通读全文，按照纳入与排出标准进行筛选，最终纳入符合要求的文章25篇[7-31]。

2.2 文献基本特征及质量评价 纳入的文献基本特征见表1，25 篇文献均为国内临床随机对照研究，发表年份从2011 至2019 年，共纳入2 422 例POP患者，其中中西医结合组1 213 例，阿仑膦酸钠组1 209 例，基线均可比。Jadad 量表评价中2 篇(8%)为0 分，10 篇(40%)为1 分，0 篇(0)为2 分，10 篇(40%)为3分，3篇(12%)为4分；通过Jadad 量表评价结果，仅有3篇文献(12%)为高质量文献，其余22 篇文献(88%)均低于4分，属于中低质量文献，其中2篇文献(8%)评分为0。

2.3 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP 临床疗效Meta分析 19项研究[7，10-12，14-15，17-19，21-30]分析了两种干预措施治疗POP 的临床总有效率，共纳入患者1 920例。经检验，各项纳入文献显示无统计学异质性(P=0.97，I2=0%)，因此选用固定效应模型分析，Meta 分析结果示：中西医结合组临床总有效率明显优于阿仑膦酸钠组，差异具有统计学意义(OR=3.96，95%CI：3.03～5.17，P＜0.000 01)，见图1。

2.4 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP 的骨密度分析Meta分析

2.4.1 腰椎骨密度Meta分析 19项研究分析了不同疗效对腰椎骨密度的疗效差异，因涉及不同骨密度单位，故分开进行分析。其中16项研究[7，9-10，13-21，24，26，29-30]直接报道了骨密度含量，经检验，各项纳入文献异质性较大(P＜0.000 1，I2=68%)，采用随机效应模型分析，Meta分析结果示：中西医结合组治疗腰椎骨密度提升明显优于阿仑膦酸钠组，差异具有统计学意义(SMD=0.64，95%CI：0.46～0.83，P＜0.000 01)。3 项研究[8，11-12]统计了患者骨密度T 值，3 篇文献存在较明显异质性(P=0.002，I2=85%)，T 值结果无统计学意义(SMD=0.59，95%CI：-0.14～1.32，P=0.11)，见图2。

表1 纳入文献的基本特征和质量评价

图1 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP临床疗效Meta分析森林图

2.4.2 股骨颈骨密度Meta 分析 11 项文献研究中10 篇[8-10，15-20，24，28]记录骨密度含量。经验证，10 项研究异质性较大(P＜0.000 1，I2=75%)，见图3，采用随机效应模型分析，Meta 分析结果示：中西医结合组股骨颈骨密度提升明显优于阿仑膦酸钠组，差异具有统计学意义(SMD=0.56，95%CI：0.32～0.18，P＜0.000 01)。T值研究仅1项，进行描述性分析，中西医结合组和阿仑膦酸钠组治疗后股骨颈骨密度T 值分别为-2.0±0.4、-2.6±0.5，P＜0.05，差异具有统计学意义，说明中成药联合阿仑膦酸钠优于单纯使用阿仑膦酸钠。

图2 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP腰椎骨密度Meta分析森林图

图3 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP股骨颈骨密度Meta分析森林图

2.5 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP 骨转换指标Meta分析

2.5.1 血 清 碱 性 磷 酸 酶(alkaline phosphatase，ALP)水平Meta分析 8项研究[8，15，17，24，26，30，32]纳入了ALP数据，异质性较大(P＜0.000 01，I2=98%)，故采用随机效应模型分析，结果提示：中西医结合组较阿仑膦酸钠组相比，能明显降低ALP 水平，差异具有统计学意义(SMD=-1.40，95%CI：-2.63～-0.16，P=0.03)，见图4。

图4 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP血清ALP水平Meta分析森林图

2.5.2 血清I 型胶原交联C-末端肽(type I collagen crosslinked C-terminal peptide，CTX)水平Meta 分析 5 项研究[14，16-17，20-21]统计了CTX 数据，异质性较大(P＜0.000 01，I2=88%)，采用随机效应模型分析结果提示：中西医结合组较阿仑膦酸钠组相比，能明显降低血清中CTX水平，差异具有统计学意义(SMD=-1.13，95%CI：-1.71～-0.55，P=0.000 2)，见图5。

2.6 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP 的VAS 评分Meta 分析 如图6，有7 项研究[9-12，22，27，31]比较了两种疗法对患者VAS 评分的疗效差异，共纳入患者698例。纳入研究存在较大异质性(P＜0.000 01，I2=99%)，选用随机效应模型合并效应量，Meta 分析结果显示：中西医结合组患者VAS评分优于阿仑膦酸钠组，差异具有统计学意义(SMD=-1.78，95%CI：-2.96～-0.61，P=0.003)。

2.7 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP 不良反应Meta分析 如图7所见，9项文献研究[10，13-14，18，21，25，28，30-31]共944例记录不良反应，包括中西医结合组473例，阿仑膦酸钠组471 例，其中包大禹等[25]研究中两组患者均无不良反应。共统计出中西医结合组不良反应发生50例，不良反应发生率为10.57%，阿仑膦酸钠组不良反应发生60例，发生率为12.74%，Meta分析提示两组不良反应发生率差异不具有统计学意义(OR=0.84，95%CI：0.55～1.28，P=0.42)。

2.8 发表偏倚 针对结局指标中研究样本数超过10个的临床疗效、腰椎和股骨颈骨密度进行偏倚分析，见图8。从漏斗图可以看出，图形两侧不对称，提示有一定的发表偏倚。

图5 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP血清CTX水平Meta分析森林图

图6 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP的VAS评分Meta分析森林图

图7 中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP不良反应Meta分析森林图

图8 漏斗偏移图

3 讨论

随着我国人口老龄化问题凸显，中国骨质疏松症患者数量和潜在数量逐年上升，骨质疏松症引发的脆性骨折及其并发症是老年人死亡的主要原因之一，成为我管卫生领域重点防治的慢性疾病之一。阿仑膦酸钠属于双磷酸盐制剂，已被国家纳入治疗POP以及药物引起的骨质疏松症的一线药物之一[32]，其机制为通过双磷酸盐与骨骼羟磷灰石在骨表面特异性地结合，抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨的吸收，重新平衡骨代谢[33]。临床观察中发现阿仑膦酸钠对胃肠道刺激较大，部分患者出现胃肠道反应，且随着服用药物时间的延长，非典型股骨骨折的发生率增加[34]。而长时间服药增加了家庭经济负担使患者依从性下降。中成药在联合用药治疗骨质疏松症方面具有安全性高、效果显著、不良反应小的特点，如藤黄健骨片联合阿仑磷酸钠治疗与单纯口服阿仑磷酸钠6 个月相比，可进一步调节血管内皮生长因子和25(OH)D3水平、缓解患者疼痛[19]。故而中西医联合治疗骨质疏松症的临床研究逐年增加。

本次研究纳入共25 项文献研究，均为中文文献，Meta 分析结果显示临床上使用中成药联合阿仑膦酸钠治疗POP疗效明显优于单用阿仑膦酸钠，主要依据的是现国内外临床上通用的疗效指标，包括腰椎骨密度、股骨颈骨密度、ALP、CTX、VAS评分。中西医结合组中VAS评分较阿仑膦酸钠组明显下调，且在不良反应方面两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，证实了中成药联合阿仑膦酸钠对骨质疏松症患者临床症状的有效性及安全性。同时，中西医结合组腰椎和股骨颈骨密度明显升高，提示中成药联合阿仑膦酸钠的增效作用可能增强骨强度相关。

值得注意的是，本次分析纳入的文献研究中，20项研究(80%)结局指标采用了骨密度检测，但纳入的研究中分为骨密度测量原始值以及T 值，因计量单位不同，不利于总样本量的积累，因此在临床试验中，应尽量使用公认推荐指标和单位以便后期数据统计分析。

机体中反映全身骨代谢的动态信息主要依靠骨转化标志物(BTM)的检测，且BTM在治疗过程中能够给临床医生和患者提供有关疗效的信息。ALP 属于骨形成标志，β-CTX 反映骨破坏的特异性指标，均作为评价骨质疏松症疗效的指标[35]。虽然本研究中中西医结合组骨代谢生化指标ALP、CTX 均明显降低，但25项研究中仅5项(20%)对患者治疗前后CTX水平进行分析，7项研究(28%)对患者治疗前后血清ALP水平进行分析讨论，因此本Meta分析对于中成药联合阿仑膦酸钠对于骨代谢指标的改善无法明确，通过骨代谢指标提供的疗效信息证据不足。

同时，本次研究发现纳入的文献有潜在发表偏移，分析可能的原因是存在许多方法学缺陷，如随机方法不明确、未描述分配隐藏机制和是否采用盲法进一步减小偏移。同时本研究纳入的所有文献均未提及样本量估算，且非大样本随机临床试验。

综上所述，中医药治疗POP 具有积极作用，为进一步评估中成药治疗POP 的安全性和有效性，为POP 临床用药提供可靠临床依据，需要在今后临床试验中注重方法学质量，加大样本量，选取多种结局指标验证不同方面的疗效，从而确保数据真实可靠。