复方甘草酸苷治疗肝硬化的疗效及其对患者血清炎症因子及MDA、XOD水平的影响

韩冰，张艳萍，梁丽华

辽宁电力中心医院健康管理中心，辽宁 沈阳 110006

肝硬化在我国主要由乙型、丙型病毒肝炎引起，而且随着年龄增长及机体肝脏老化，发病率不断上升[1]，若不及时治疗部分患者会恶化为肝衰竭，甚至发展成肝细胞癌[2]。有研究表明肝硬化的病理损害过程与氧自由基有关，而炎症因子水平的上升会加重肝硬化进展，因而要采取有效方法控制氧自由基及炎症因子水平[3]。通常采用基础的抗病毒治疗，其疗效不佳，需与其他药物联用[4]。复方甘草酸苷是甘草酸类复方制剂，具有抗炎、抗组织氧化，调节免疫、抗肝细胞凋亡、保护肝脏的功效[5]。笔者采用在常规治疗的基础上联合复方甘草酸苷治疗肝硬化患者，取得较好的临床效果，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月至2019 年1 月在辽宁电力中心医院门诊治疗的86 例肝硬化患者。所有患者均符合中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会《病毒性肝炎防治方案》[6]中的标准，乙肝或丙肝病毒标志物阳性，且经超声、CT等影像学及实验室指标确诊。排除标准：(1)伴有恶性肿瘤、自身免疫疾病者；(2)伴有重大心、肺、肾疾病者；(3)除肝硬化外其他肝疾病者；(4)对本研究药物过敏者。按照随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组43例。对照组中男性28 例，女性15 例；年龄29～71 岁，平均(49.36±7.25)岁；病程2～7 年，平均(4.34±1.12)年；Child Pugh分级：A级18例，B级15例，C级10例。观察组中男性29 例，女性16 例；年龄28～72 岁，平均(49.83±7.14)岁；病程1～8年，平均(4.12±1.01)年；Child Pugh分级：A级19例，B级14例，C级10例。两组患者的年龄、性别、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经辽宁电力中心医院伦理委员会批准，所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者采用常规治疗方法，肝太乐(江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H32023789)一次2～4片，3次/d。观察组在对照组治疗的基础上联合复方甘草酸苷(日本米诺发源制药株式会社，H20080182)治疗，3片/次，3次/d。两组患者均治疗1年。

1.3 观察指标与评价方法 (1)临床疗效[7]：显效：疗程结束时患者症状显著好转，血清总胆红素(total bilirubin，TBil)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)水平均降至正常。有效：疗程结束时患者症状减轻，TBil、AST、ALT下降为治疗前的50%，停药后反跳，再次用药有效。无效：疗程结束时患者症状及TBil、AST、ALT 水平均无明显变化。总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。(2)肝功能指标：抽取两组患者治疗前后空腹静脉血3 mL，离心得血清，采用贝克曼AU5800 全自动生化仪检测血清TBil、AST、ALT、γ-谷 氨 酰 转 肽 酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)及白蛋白(albumin，ALB)水平。(3)炎症因子：治疗前后，采用ELISA法检测两组患者血清中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清转化生长因子-β1(transforming growth factor，TGF-β1)、白介素-6 (interleukin-6，IL-6)、白介素-8 (interleukin-8，IL-8)水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。(4)氧自由基：治疗前后，采用放射性免疫吸附法检测两组患者血清中黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)、丙 二 醛(malondialdehyde，MDA)水 平。(5)肝 功 能Child Pugh 分级[8]：比较治疗前后两组患者Child Pugh分级人数，Child Pugh 分级通过一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间将患者分成A、B、C 三个等级，病情越重等级越高。(6)不良反应：记录治疗期间两组患者出现不良反应人数。

1.4 统计学方法 应用SPSS23.0 统计学软件分析数据，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 治疗后，观察组患者的治疗总有效率为93.02%，高于对照组的76.74%，差异有统计学意义(χ2=4.441，P=0.035＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的肝功能指标比较 治疗后，两组患者的TBil、ALT、AST、γ-GT 水平均较治疗前下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；两组患者治疗后的ALB 水平均较治疗前上升，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 两组患者治疗前后的炎症因子比较 治疗后，两组患者的TNF-α、TGF-β1、IL-6、IL-8 水平均较治疗前下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的肝功能指标比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的肝功能指标比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数43 43治疗前59.43±15.12 60.71±13.43 0.415 0.679治疗后38.15±11.24a 47.52±12.16a 3.711＜0.05治疗前181.24±21.37 179.65±19.53 0.360 0.720治疗后58.62±14.23a 79.34±16.64a 6.206＜0.05治疗前171.36±19.25 169.54±18.27 0.449 0.654治疗后67.35±16.31a 81.24±17.25a 3.837＜0.05治疗前30.12±6.23 31.24±7.16 0.774 0.441治疗后39.42±8.35a 35.12±7.84a 2.462 0.016治疗前91.34±17.12 89.23±16.75 0.578 0.565治疗后50.38±12.36a 63.42±13.51a 4.670＜0.05 TBil(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) ALB(g/L) γ-GT(U/L)

表3 两组患者治疗前后的炎症因子比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的炎症因子比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数43 43治疗前55.34±12.13 56.04±11.25 0.277 0.782治疗后26.45±6.57a 42.36±10.18a 8.611＜0.05治疗前23.36±10.26 22.84±10.23 0.235 0.815治疗后6.13±4.21a 9.35±5.42a 3.077 0.003治疗前25.14±6.31 26.01±6.17 0.646 0.520治疗后13.25±2.16a 18.14±4.25a 6.726＜0.05治疗前24.87±5.18 25.13±5.27 0.231 0.818治疗后12.36±3.12a 17.54±4.13a 6.562＜0.05 TNF-α(ng/L) TGF-β1(ng/mL) IL-6(ng/L) IL-8(ng/L)

2.4 两组患者治疗前后的氧自由基比较 治疗后，两组患者的XOD、MDA水平均较治疗前下降，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

2.5 两组患者治疗前后的肝功能Child 分级比较 治疗后，观察组患者的Child A人数明显多于对照组，且观察组患者的Child B、Child C均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表4 两组患者治疗前后的氧自由基比较(±s)

表4 两组患者治疗前后的氧自由基比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

?

表5 两组患者治疗前后的肝功能Child分级比较[例(%)]

2.6 两组患者的不良反应比较 治疗期间，两组患者均未出现明显不良反应。

3 讨论

肝硬化是主要是由于肝脏损伤激活了Kuffer 细胞，分泌大量细胞因子，引发炎症反应，同时氧化应激加重机体损伤[9]。常规采用抗病毒治疗，不过疗效不佳，常需联合其他药物巩固效果。复方甘草酸苷是以β受体甘草酸苷为主要成分，辅以甘氨酸、半胱氨酸制成的强力肝细胞膜保护剂，具有免疫调节、预防肝纤维化等作用[10]。治疗后，观察组患者的治疗总有效率为93.02%，高于对照组的76.74%，说明复方甘草酸苷联合常规治疗肝硬化患者疗效好。复方甘草酸苷能抗炎并抑制病毒增殖，同时能加快肝脏组织胶原的分解，起到抑制肝细胞纤维化的作用；并且能够通过调节NF-κB 通路，修复肝损伤[11]。谭慧珍等[12]研究表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷能通过调节BGP的合成，从而有效改善酒精性肝硬化患者肝功能及肝纤维化情况，疗效显著，与本文研究结果相似。

血清中TBil 升高反映了肝细胞对游离胆红素的摄取或结合出现障碍[13]；肝细胞受损，细胞膜通透性增加，ALT、AST 会释放入血中，因此两者水平可反映肝损伤程度；γ-GT的活性与肝脏病变程度相关[14]。李毓雯等[15]研究表明复方甘草酸苷片可通过抗补体活性来抑制非酒精性脂肪性肝病患儿肝损伤，从而改善肝功能。而本研究治疗后，观察组患者的TBil、ALT、AST、γ-GT 水平明显低于对照组，ALB 水平明显高于对照组，说明复方甘草酸苷能有效的改善肝硬化患者的肝功能。复方甘草酸苷可通过提高肝细胞膜再生、减少肝细胞受损，进而发挥保护肝功能的作用[16]。

TGF-β1能促进细胞外基质的合成，并抑制胶原酶降解，导致纤维化的形成，加重肝硬化程度[17]。TNF-α在肝脏主要由激活的Kupffer 细胞产生，具有广泛生物活性，可以诱导产生IL-6、IL-8 等炎症因子，加重炎症反应[18]。IL-6 能减少细胞外基质分解，诱导肝纤维化[19]。罗安斐等[20]研究表明复方甘草酸苷片联合双歧杆菌三联活菌散可有效降低非酒精性脂肪性肝患儿的TNF-α、IL-6 水平，从而抑制肝纤维化进程。而本研究治疗后，观察组患者的TNF-α、TGF-β1、IL-6、IL-8 水平明显低于对照组，说明复方甘草酸苷能够有效降低患者炎症因子水平。主要是由于复方甘草酸苷通过选择性抑制花生四烯酸代谢酶活性，从而降低前列腺素和白三烯表达水平，调节T细胞活性，进而有效抗炎，降低TNF-α、TGF-β1、IL-6、IL-8水平[21]。

肝脏是参与自由基代谢的重要器官，增多的自由基不仅消耗机体抗氧化物质，而且会破坏机体内的膜性结构，导致肝细胞受损，加重肝硬化[22]。治疗后，观察组患者的XOD、MDA水平明显低于对照组，说明复方甘草酸苷能够有效的控制氧自由基水平。复方甘草酸苷能够阻碍脂氧合酶的磷酸化活化，并有效清除自由基，避免肝细胞出现氧化应激损伤[23-24]。本研究中治疗后，观察组患者的Child A 人数明显多于对照组，且观察组患者的Child B、Child C均较治疗前明显降低，说明复方甘草酸苷能够控制患者病情。复方甘草酸苷中的半胱氨酸和甘氨酸具有解毒、抗变态反应作用，改善患者肝功能，并降低炎症反应水平，从而保护患者肝脏[25]。治疗期间，观察组用药未出现明显不良反应，说明复方甘草酸苷具有一定安全性。

综上所述，复方甘草酸苷联合常规治疗肝硬化较单一常规治疗临床疗效更好，能够有效改善患者肝功能，降低炎症因子水平，控制氧自由基水平，且具有一定安全性。