一例碘海醇致迟发性过敏反应的病例分析

关嘉良，刘贺萍，季 波*

(1.南方医科大学第五附属医院药剂科，广州 510920；2.南部战区总医院药剂科，广州 510010)

碘海醇是临床进行诊断和介入治疗时常用的非离子型碘对比剂，与离子型碘对比剂相比药品不良反应(ADRs)发生率明显降低，但恶心、呕吐、荨麻疹和瘙痒等ADRs在临床常见，严重的ADRs如过敏性休克等也会发生[1]。非离子型碘对比剂急性过敏反应常发生在用药后1 h内，而迟发性过敏反应发生在用药后1 h至7 d[2]，国内有文献报道两者的发生率相当[3]。迟发性过敏反应往往由于反应发生的时间与用药时间分离及合并用药的干扰，难以分辨。本文通过对1例使用碘海醇注射液发生迟发性过敏反应的病例进行分析，探讨实施药学监护的重要性。

1 病例资料

患者，男性，46岁，有高血压病史5年，规律服用降压药，血压控制尚可；高血脂病史5年，未规范治疗，否认糖尿病史，既往无食物、药物过敏史。2018-11-26下午突发胸骨中下段压榨性疼痛，伴双手麻木、咽喉部疼痛、大汗淋漓，疼痛持续不缓解，至南部战区总医院就诊，考虑为急性下壁心肌梗死，急诊行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗，应用碘海醇注射液(100 ml∶35 g)190 ml。术后常规治疗，病情平稳。2018-12-02上午10:30左右，患者在输液过程中胸前出现少量皮疹，伴轻微瘙痒，下午皮疹逐渐增多，瘙痒加重，可能为药物过敏，予以对症治疗，停用2种可致敏药物马来酸桂哌齐特及注射用红花黄色素。次日患者胸腹部、背部及双上肢内侧出现大片红色斑丘疹，轻微突起，边界不清，部分连结成片。2018-12-04患者皮疹症状明显好转，当天再次行PCI术，术中使用碘海醇(100 ml∶35 g)120 ml。患者术后瘙痒明显加重，头面部、胸腹部、背部出现大片红色斑丘疹，呈深红色，边界不清，连结成片，瘙痒难以忍受。该患者既往无食物、药物过敏史，排除高敏体质，结合用药及ADRs发生时间分析，查阅相关文献资料[2-4]后认为该患者皮疹过敏反应由碘海醇引起。加用糖皮质激素对症治疗，2 d后皮疹全部消退。2018-12-13患者出院。患者住院期间的重要临床信息和治疗过程见图1。

图1 患者住院期间的重要临床信息及药物治疗时间轴PCI：经皮冠状动脉介入术；BP：血压；HR：心率

2 分析和讨论

2.1 碘对比剂致迟发性过敏反应的流行病学特点 碘对比剂致迟发性过敏反应以红斑丘疹、迟发性荨麻疹、瘙痒等皮肤过敏反应较常见[4-5]，具有自限性，多数可在3～7 d内好转[6]。既往有碘对比剂过敏史[5]、使用非离子型二聚体碘对比剂[6]、使用白细胞介素-2治疗[7]以及有日本血统[5]为迟发性过敏反应的高危因素。据估计，使用非离子型对比剂后迟发性过敏反应发生率约为0.03%～3%[4]。若将过敏反应观察周期延长到1周，碘海醇诱发的迟发性不良反应发生率上升至1.7%[8]。谢诚等[9]对包含碘海醇在内的多种非离子型碘对比剂在冠状动脉介入诊疗中的ADRs进行对比分析，认为经冠状动脉给药的患者发生迟发性皮肤过敏反应更多见。碘对比剂诱发迟发性过敏反应的机制尚不清楚，目前的文献报道认为T淋巴细胞在其中起到关键作用[4-5]，部分患者在第一次接触碘对比剂后发生反应，可能由于这些患者之前已被结构相似的分子致敏[4]。以前未接触过对比剂者出现皮肤症状较晚，二次接触者出现症状的时间明显缩短[5]。

2.2 患者使用碘对比剂后发生过敏反应的分析 该患者初次发生皮疹ADRs是在2018-12-02早上输液初期，胸部出现少量皮疹，无其他明显不适，未停止输液；当天下午皮疹范围扩大，瘙痒明显。患者使用的输液为5%葡糖糖注射液250 ml+马来酸桂哌齐特注射液240 mg、5%葡萄糖注射液250 ml+注射用红花黄色素100 mg。据文献报道，马来酸桂哌齐特注射液和注射用红花黄色素都可引起皮疹ADRs[10-11]。一项涉及11 052例使用马来酸桂哌齐特患者ADRs的监测研究[12]显示，发生皮肤ADRs的有15例，发生率为0.14%。另有研究者对注射用红花黄色素治疗稳定型劳累性心绞痛的有效性和安全性进行了多中心开放性临床研究[13]，纳入2103例患者，其中14例出现ADRs，ADRs发生率为0.67%；若将皮疹ADRs从中分离出来，其发生率更低。该患者2018-12-02上午10：30在输液初期胸部就出现少量皮疹，若考虑由上述两种药物引发，在上午持续输液的情况下，症状应持续加重，但是上午症状并未加重，而是在下午加重，这与ADRs发生及发展规律不相符。患者服用氯雷他定片10 mg,qd,po，治疗2 d后瘙痒好转，皮疹颜色变浅。患者于2018-12-04再次行PCI，术后返回病房后皮疹再次加重，当天患者并未增加其他药物进行治疗。药师通过医院信息系统查询，发现该患者两次PCI都应用碘海醇作为对比剂，由此怀疑患者的皮疹症状为碘海醇诱发的迟发性过敏反应。

该患者首次出现轻中度红斑丘疹的时间为应用碘海醇后第7天，经抗组胺治疗后症状好转，第二次接触碘海醇1 h后在原皮疹部位再发症状加重，程度与首发症状相仿，不伴其他临床表现。药师分析斑丘疹发生的时间、临床表现、严重程度及再激发反应，与文献资料报道的临床症状高度相似，据此认为该患者斑丘疹由碘海醇诱发。

2.3 碘对比剂致迟发性ADRs的治疗 碘对比剂诱发的迟发性过敏反应通常具有自限性，对轻度过敏样反应可不进行特殊处理，继续观察；对于中度过敏样反应因进行积极的药物治疗和密切观察，药物治疗可选用苯海拉明、非索非那定等抗组胺药物[3]。考虑患者皮疹面积大，布满上半身及头面部，瘙痒症状重，药师建议医师应用中等强度的糖皮质激素如泼尼松进行对症治疗。请皮肤科医师会诊后应用地塞米松静脉滴注、奥洛他定口服及炉甘石外用后，患者斑丘疹及瘙痒症状快速消退。

3 小 结

综上所述，采用ADRs因果关系评价五项分析法，患者使用碘海醇及出现斑丘疹反应发生时间顺序合理；首次出现斑丘疹停药以后反应迅速减轻；再次使用，反应再次出现；有文献资料佐证；可排除患者过敏体质及其他药物的影响，由此判定患者斑丘疹ADRs与碘海醇的关联性评价结果为“肯定”。临床药师在该患者首次出现斑丘疹ADRs后，通过详细药学问诊进行排查，初步怀疑为当天的输液引起，建议医师停用可疑药物，指导患者通过多饮水促进致敏药物排泄，并对患者进行密切观察。ADRs再次出现并加重时，临床药师及时通过分析患者用药细节及发病过程，并针对性地进行文献检索，找到其发病原因及治疗措施，及时与医师沟通。经调整药物治疗方案并积极治疗后，患者ADRs症状迅速缓解。