血清胱抑素C 联合N 末端B 型利钠肽原对心力衰竭患者院内死亡的评估价值

心力衰竭是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，21 世纪以来，心力衰竭患者的生存率仅轻度提高，落后于许多其他疾病，如癌症等[1]。最新调查研究显示，我国心力衰竭患病率为1.3%，即有大约1 370 万心力衰竭患者，较15 年前增加了44.0%[2]。血清胱抑素C 是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，被认为是早期肾脏损害的生物标志物。近年来研究发现，血清胱抑素C 与心肌纤维化及心室重构有关，与室间隔厚度、心室后壁厚度、左心室质量指数呈正相关，与心力衰竭患者的左心室肥厚及舒张功能障碍相关[3]；并且，血清胱抑素C 水平升高可能与心力衰竭患者全因死亡和再次住院的风险增加有关[4-5]。本文通过大样本量的真实世界人群数据，分析血清胱抑素C 水平与心力衰竭患者院内死亡的关系，并联合N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）进一步评估心力衰竭患者的预后，旨在为心力衰竭患者预后评估提供参考。

1 资料与方法

研究对象：连续收集中国医科大学附属盛京医院心内科2013 年1 月～2018 年12 月因心力衰竭住院的患者临床资料，建立回顾性队列数据库。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）入院时已依据 NYHA心功能分级标准评价其心功能水平，心功能Ⅱ～Ⅳ级；（3）入院时已完善血清胱抑素C 的检测。排除标准：（1）合并急性心肌梗死患者；（2）既往患有原发性肾脏疾病，或入院时已处于肾功能衰竭期及规律透析患者；（3）入院时有消化道大出血，重度贫血患者；（4）患有恶性肿瘤、重症结核及严重感染性疾病患者。最终纳入6 728 例患者资料。其中，男性3 621 例，女性3 107 例，年龄18～98 岁，平均年龄（69.23±13.63）岁，院内死亡204 例（3.0%），NYHA心功能Ⅱ级1 233 例，Ⅲ级2 745 例，Ⅳ级2 750 例。

研究方法：采用回顾性队列研究方法，以查阅病历的方式，进行回顾性调查，收集研究对象的临床资料包括一般情况、既往疾病史、体格检查、实验室指标及相关物理检查等。其中实验室指标均为入院当日或次日清晨空腹取外周静脉血检测的结果；左心室射血分数（LVEF）为入院3 天内测定的超声心动图结果。肝功能、肾功能、尿酸、血清离子等大生化检查通过美国贝克曼AU5400 或AU5800生化检测仪检测，血清胱抑素C 的参考范围是0.59～1.03 mg/L。根据ROC 曲线确定血清胱抑素C 预测院内死亡发生的最佳界值，并于与高、低NT-proBNP（5 000 pg/ml 为临界点）组合。分析上述4 种组合患者的院内死亡率及院内死亡风险比。

统计学方法：应用SPSS 22.0 软件建立数据库并进行统计分析，对各项计量资料进行正态性检验，符合正态分布者，计量资料用均数±标准差表示，组间比较用独立样本t检验；不符合正态分布者，用中位数及四分位间距表示，组间比较用Mann-Whitney U 检验；计数资料以百分数表示，比较采用χ2检验。利用ROC 曲线确定血清胱抑素C 预测院内死亡发生的最佳界值。将患者的一般资料及既往研究中可能影响心力衰竭预后的危险因素，先行单因素Logistic 回归分析，再对差异有统计学意义的变量行多因素Logistic 回归分析，最终确定心力衰竭院内死亡的独立危险因素。应用 Kaplan-Meier 曲线分析4 种组合患者院内死亡差异。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的基线临床资料

6 728 例患者中，院内死亡204 例，院内死亡率为3.0%。利用ROC 曲线的约登指数确定血清胱抑素C 预测院内死亡发生的最佳界值，血清胱抑素C 的最佳界值是1.715 mg/L，AUC 为0.707，敏感度66.2%，特异度71.4%。年龄、性别、冠心病史、高血压史、糖尿病史、脑梗死史、心房颤动史、血红蛋白、血小板、白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、糖化血红蛋白、血肌酐、血尿酸、血清钠、血清钾、NT-proBNP、入院收缩压、入院心率等在血清胱抑素C＞1.715 mg/L患者和血清胱抑素C≤1.715 mg/L 患者间差异均有统计学意义（P均＜0.05）；而总胆固醇、LVEF 在两者间的差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 根据血清胱抑素C 水平最佳界值区分的两类患者基线资料比较

2.2 不同NYHA 心功能分级患者中血清胱抑素C 及NT-proBNP 水平的分布

在NYHA 心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者中，血清胱抑素C 均值分别为（1.29±0.56）mg/L、（1.60±0.78）mg/L、（1.80±0.93）mg/L，两两比较差异均有统计学意义（P均＜0.01）；在NYHA心功能Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级患者中，NT-proBNP中位数分别为1 040.50 pg/ml、2 959.50 pg/ml、5 229.00 pg/ml，两两比较差异均有统计学意义（P均＜0.01）；随NYHA 心功能分级增加，血清胱抑素C 及NT-proBNP 水平明显升高，且各NYHA心功能分级患者之间差异均有统计学意义（P均＜0.01，图1）。

2.3 单因素及多因素Logistic 分析心力衰竭患者院内死亡的危险因素（表2）

将表1 中年龄、性别、冠心病等所有变量先行单因素Logistic 回归分析，结果显示，年龄、冠心病史、糖尿病史、脑梗死史、血红蛋白、白蛋白、糖化血红蛋白、血肌酐、血尿酸、血清钠、血清钾、血清胱抑素C、NT-proBNP 等变量是心力衰竭患者院内死亡的危险因素（P均＜0.05）。将单因素分析有意义的变量进一步纳入多因素Logistic 回归模型，最终得出：年龄、脑梗死史、白蛋白、糖化血红蛋白、血尿酸、血清钠、血清胱抑素C、NT-proBNP 是心力衰竭患者院内死亡的独立危险因素（P均＜0.05）。其中单因素分析中，血清胱抑素C＞1.715 mg/L 患者院内死亡风险是血清胱抑素C≤1.715 mg/L 患者的4.877 倍，多因素分析剔除其他混杂因素干扰后，血清胱抑素C＞1.715 mg/L 患者院内死亡风险是血清胱抑素C≤1.715 mg/L 患者的1.754 倍。

图1 不同NYHA 心功能分级患者中血清胱抑素C（1A）及NT-proBNP 水平（1B）的分布

表2 单因素及多因素Logistic 分析心力衰竭患者院内死亡的危险因素

2.4 血清胱抑素C 联合NT-proBNP 对评估心力衰竭患者院内死亡的价值

血清胱抑素C≤1.715 mg/L的4 725 例患者中院内死亡仅69 例（1.5%），血清胱抑素C＞1.715 mg/L的2 003 例患者中院内死亡135 例（6.7%）；NTproBNP≤5 000 pg/ml 的3 158 例患者中院内死亡仅为39 例（1.2%），NT-proBNP＞5 000 pg/ml 的3 570 例患者中院内死亡为165 例（4.6%）；血清胱抑素C＞1.715 mg/L 同时NT-proBNP＞5 000 pg/ml 的1 439 例患者中院内死亡高达115 例（8.0%）。将血清胱抑素C 与NT-proBNP 组合，分别为血清胱抑素C≤1.715 mg/L、NT-proBNP≤5 000 pg/ml患者2 594 例，血清胱抑素C≤1.715 mg/L、NTproBNP＞5 000 pg/ml 患者2 131 例，血清胱抑素C＞1.715 mg/L、NT-proBNP≤5 000 pg/ml 患者564例，血清胱抑素C＞1.715 mg/L、NT-proBNP＞5 000 pg/ml 患者1 439 例。以血清胱抑素C≤1.715 mg/L、NT-proBNP≤5 000 pg/ml 患者作为参照，Logistic回归分析显示，血清胱抑素C＞1.715 mg/L、NTproBNP＞5 000 pg/ml 患者的院内死亡风险是血清胱抑素C≤1.715 mg/L、NT-proBNP≤5 000 pg/ml患者的11.77 倍，同样Kaplan-Meier 生存分析显示4 种组合患者院内死亡的累计百分比差异有统计学意义（P＜0.05），图2。

图2 血清胱抑素C 联合NT-proBNP 对心力衰竭患者院内死亡的影响

3 讨论

血清胱抑素C 是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，表达于所有的有核细胞，在肾脏被清除，其分子量低，可被肾小球自由过滤，由近端小管完全再吸收和分解代谢而不返回循环[6]，因此，血清胱抑素C 被认为是早期肾脏损害的生物标志物，并且可能与心血管疾病诸多的病理、生理过程，如炎症反应、抑制酶与激素前体的活性，动脉硬化等相关[7]，因此相比于血肌酐、估算肾小球滤过率等指标，血清胱抑素C 对心力衰竭患者可能有更好的预后评估价值。

我们的研究发现，较高水平的血清胱抑素C 与心力衰竭院内死亡密切相关。血清胱抑素C＞1.715 mg/L 患者院内死亡率为6.7%，而血清胱抑素C≤1.715 mg/L 患者院内死亡率仅为1.5%；在血清胱抑 素C＞1.715 mg/L、NT-proBNP＞5 000 pg/ml 的 患者中，院内死亡率高达8.0%，院内死亡风险增加11.77 倍。Ix 等[8]对990 例慢性心力衰竭患者平均随访37 个月，发现血清胱抑素C＞1.3 mg/L 是心力衰竭患者不良预后（全因死亡、心血管事件）的独立预测因子。同样，Dupont 等[4]在一项纳入了823 例慢性心力衰竭患者的研究中发现，血清胱抑素C 是心力衰竭患者不良预后（死亡、心肌梗死、脑卒中）的独立预测因子，与患者肾功能水平并不相关。Chen等[5]对10 项前瞻性研究进行荟萃分析后发现，在3 155 例心力衰竭患者中，高水平的血清胱抑素C可能与心力衰竭患者全因死亡和再次住院的风险增加有关。在急性心力衰竭患者中，血清胱抑素C和NT-proBNP 升高与患者的多器官功能障碍有关，是患者死亡的预测因子[9]。我们的研究纳入肌酐、NT-proBNP 以及其他危险因素后，通过多因素分析显示，高水平的血清胱抑素C 仍是心力衰竭患者院内死亡的预测因子。

心力衰竭是一种复杂的综合征，包含不同的病理生理变化，如纤维化、炎症、心肌损伤和心肌重构等。一些生物标志物可能参与了心力衰竭的病理、生理过程，如B 型利钠肽（BNP）、可溶性ST2、半乳凝素-3、白细胞介素-6、降钙素原等[10-11]。出现心力衰竭时，肾灌注不足激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统，造成液体潴留，增加心脏前负荷，加重泵衰竭，血清胱抑素C作为反映肾脏损伤早期指标，参与心力衰竭发展的重要病理过程[12]。动物实验表明，在不同的心脏损伤动物模型的血液和心肌中发现了过量的血清胱抑素C，心肌细胞和成纤维细胞在氧化应激下可释放过量的血清胱抑素C，参与心脏细胞外基质重构[13]。在过度炎症反应的情况下，血清胱抑素C 水平也会升高，这些升高的血清胱抑素C 可能与骨桥蛋白呈正相关[14]，也可能抑制金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP1）和骨桥蛋白的降解，进而促进心肌纤维化，加重心室重构，形成恶性循环[15]。此外，临床研究也发现，与血清肌酐或肾小球滤过率等其他肾功能指标相比，血清胱抑素C 水平与心力衰竭患者的左心室肥厚、舒张功能障碍和死亡率显著相关[16-17]。

本研究虽然样本量很大，但为单中心、回顾性队列研究，仅观察血清胱抑素C 水平与患者院内死亡的关系，而且没有纳入心力衰竭药物使用情况，可能会影响最后的结果。

综上所述，血清胱抑素C 是心力衰竭患者院内死亡的独立危险因素，在联合NT-proBNP 应用时，对心力衰竭患者院内死亡的预测价值更明显。监测心力衰竭患者的血清胱抑素C 水平，可以帮助临床医师识别高危患者，从而制定更好的临床决策。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突