服用达比加群的老年高血压伴非瓣膜性心房颤动患者估算肾小球滤过率与出血的相关性

心房颤动是临床工作中最常见的心律失常，随年龄的增加其发病率逐渐升高[1-2]。心房颤动是脑卒中重要的独立危险因素，与不伴心房颤动者相比，心房颤动患者的脑卒中风险高4～5 倍，且发生脑卒中的心房颤动患者临床预后更差，死亡率也更高[3]。高血压也是脑卒中的主要危险因素[4]，当心房颤动患者合并高血压，其临床预后更差。口服抗凝药物治疗可明显降低心房颤动患者缺血性脑卒中的发生率，近年来新型口服抗凝药达比加群使用越来越广泛，疗效得到临床试验的证明[5]。传统抗凝药物华法林只有＜1%通过肾脏代谢，而达比加群80%通过肾脏代谢[6]，故严重肾功能不全即估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）或透析患者禁用达比加群。既往研究发现，在慢性肾脏病患者中肾损伤[7]即eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）与出血事件相关[8]，但未明确eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）是否为出血事件的独立预测因子。本研究通过分析前瞻性观察队列研究即达比加群抗凝治疗的非干预临床队列研究（临床试验注册号:NCT02414035）的人群资料，探索服用达比加群的老年高血压伴非瓣膜性心房颤动患者eGFR 与出血事件的关系，评估在临床应用中达比加群致大出血及致死性出血事件或其他出血事件的潜在风险与监测出血事件的必要性。

1 资料与方法

研究对象和分组：本研究数据来源于达比加群抗凝治疗的非干预临床队列研究，该研究于2015 年2 月至2017 年12 月在全国12 家医院非选择性、连续纳入首次服用达比加群（110 mg，2 次/d）的非瓣膜性心房颤动患者。共筛选出528 例年龄≥60 岁并伴有高血压的非瓣膜性心房颤动患者，根据患者的eGFR 值分为两组：eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）组（n=433）和eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2） 组（n=95）。本研究通过南昌大学第二附属医院伦理委员会审查，所有患者均签署知情同意书。

研究对象入选标准：（1）年龄≥18 周岁；（2）确诊患有非瓣膜性心房颤动（2014 年美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心律学会心房颤动管理指南中心房颤动的定义[9]），其中心房颤动患者的CHAS2DS2-VASc 评分至少为1 分，或确诊患有肺栓塞或深静脉血栓（2014 欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊断和治疗指南[10]）；（3）接受临床医师开具的达比加群处方；（4）满足相应给药方案的治疗周期数；（5）6 个月内随访资料完整者。

研究对象排除标准：（1）心房颤动患者出现急性冠状动脉综合征（ACS）；（2）近期（＜1 年）发生ACS 患者出现新发心房颤动；（3）14 d 内发生的脑卒中；（4） 严重肝功能不全，影响基线凝血功能；（5）严重肾功能不全[eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）]或透析患者；（6） 对观察结果可能产生影响的慢性疾病（如：2 次复查尿常规显示隐血至少有1 个“+”）；（7）活动性胃或十二指肠溃疡，肠道肿瘤，泌尿系统病变，血液系统疾病；（8）临床应用时警惕CYP3A4 和P 糖蛋白抑制剂（如克拉霉素）、P 糖蛋白（如奎尼丁、胺碘酮、易博定）、CYP3A4 和P 糖蛋白诱导剂（利福平、泮托拉唑）、非甾体类抗炎药（如阿司匹林、萘普生、双氯芬酸）、抗血小板药（氯吡格雷等）等药物同时服用；（9）酒精或药物滥用史；（10）目前参与有关研究性药物或医疗器械的任何临床试验。

一般临床资料收集：收集患者的基本资料（年龄、性别、身高、体重等）、实验室检查包括生化检查（血常规、尿常规、肝功能、肾功能）、凝血功能指标[凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血因子IIa、Xa、蝰蛇毒凝血酶原时间（ECT）]等。

相关定义：高血压：既往有高血压病史，或服用降压药物，或非同日3 次测量血压的平均收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg。体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。eGFR 根据CKD-EPI[11]公式计算，按临床切 点 分eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）和eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2），其中eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）为肾损伤[7]。大出血事件需符合以下至少1 项指标：（1）血红蛋白下降大于2.0 g/L；（2）输2 U 浓缩红细胞；（3）在重要部位或者器官（眼内、颅内、腹腔、心包腔）的症状性出血。轻微出血事件：不能定义为大出血事件的出血事件，如：血尿症，胃肠道出血[大便潜血（+）]，鼻衄或鼻出血，咯血或咳血，关节腔出血，牙龈出血，皮肤出血点、瘀斑，其他未做特殊说明的出血。

随访方法：对所有入选患者均进行1、3、6个月门诊随访。告知患者按时间点来复查，同时提前一周打电话告知他们来复查，门诊填写问卷，收集血生化结果；由本次研究项目组专门的医生根据患者自述及化验结果判定事件。所有参与者均需随访6 个月，除非其自行停用达比加群或发生大出血事件。

统计学方法：应用基于R 语言设计的易侕统计软件（R; www.empowerstats.com; X&Y Solutions,Inc,美国）及SPSS 统计软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U 检验。计数资料以频数和百分比（%）表示，组间比较采用Pearson卡方检验或Fisher 确切概率法检验。将单因素中P＜0.05 及其他有临床意义的变量代入Cox 风险比例模型进行多因素分析。采用广义加性模型（GAM）和平滑曲线拟合（penalized spline method） 对eGFR与出血事件的关系进行评估。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 所有入选患者的一般情况

528 例患者的平均年龄为（71.49±7.09）岁，其中男性271 例 （51.33%）；eGFR 平均值为（76.17±16.07）ml/（min·1.73 m2），其中eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）有95 例（17.99%）；阵发性心房颤动患者240 例（45.45%）。

2.2 两组患者的基线资料比较（表1）

与eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）组相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）组患者的年龄较大，HAS-BLEED 出血评分和CHA2DS2-VASc 评分较小，发生呼吸系统疾病、心力衰竭、持续性心房颤动比例较高，服用利尿剂、地高辛的比例较高；而发生阵发性心房颤动的比例较低，服用胺碘酮的比例较低，组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.3 528 例患者的出血事件发生情况

528 例患者中，出血事件发生率为11.36%（60/528），均为轻微出血事件。进一步针对468 例未发生出现事件者和60 例发生出血事件者进行的分析结果显示（表2）：（1）按eGFR 区分：eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）组和eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）组出血事件发生率分别为20.00% （19/95）和9.47%（41/433），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；（2）按年龄区分：年龄＜65 岁者、年龄65～75 岁者、年龄≥75 岁者的出血事件发生率分别为7.14%（8/112）、9.29% （25/269）和18.37%（27/147），两两比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。（3）按性别区分：男性和女性的出血事件分别为10.70% （29/271）和12.06% （31/257），两者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 eGFR 和出血事件的多因素Cox 回归分析（表3）

以是否出血为因变量，以eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）、性别、年龄、吸烟、饮酒、BMI、心力衰竭、、脑卒中史、糖尿病、胃肠道疾病、氯吡格雷为自变量，进行Cox 回归分析，结果显示：与eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）组相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）组患者3 个月出血风险增加107%（HR=2.07，95%CI:1.14～3.78）；与年龄＜65 岁患者相比，年龄≥75 岁患者发生出血风险增加152% （HR=2.52，95%CI:1.07～5.93）。调整性别、年龄、吸烟史、饮酒史、BMI、心力衰竭、脑卒中史、糖尿病、胃肠道疾病、氯吡格雷，对eGFR 和出血进行平滑曲线拟合（图1），结果显示，eGFR 与出血事件呈线性关系 （P=0.0216），即随着eGFR下降，出血风险越高。

表2 不同性别、年龄、eGFR 患者中发生和未发生出血事件者比较[例(%)]

表3 eGFR 和出血事件的多因素Cox 回归分析

图1 eGFR 与出血事件的曲线拟合

3 讨论

本研究结果表明，与eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）组相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）组患者年龄更大，且多因素分析结果表明：与年龄＜65岁患者相比，年龄≥75 岁患者发生出血风险增加152%（HR=2.52,95%CI:1.07～5.93），提示肾损伤的老年高血压伴非瓣膜性心房颤动患者有较高出血风险。由于达比加群主要经肾脏排泄，所以在肾功能不全即eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者中，达比加群排泄减少，导致患者体内达比加群血药浓度升高，故轻微出血风险增加。与eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）组相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）组服用地高辛者较多，地高辛是强心苷类药物，在临床上常用于心力衰竭的治疗[12]，因为eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）组的心力衰竭患者较多，故服用地高辛的较多。胺碘酮常用于阵发性心心房颤动人群[13]。与此同时该组患者中阵发性心房颤动患者较少故服用胺碘酮较少。

Bonde 等[14]对101 752 例服用华法林的心房颤动患者随访时间15 年，发现服用华法林的心房颤动患者随着eGFR 下降出血风险越大，eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）患者的出血风险是eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）患者的30.60 倍。Wieloch 等[15]利用瑞典质量抗凝登记的队列研究中2008 年的人群资料，纳入3 536 例服用华法林的患者，结果显示，与eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）相比，eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）组的出血风险增加170%（HR=2.7,95%CI：1.5～4.9），与eGFR＞45 ml/（min·1.73 m2）相比，eGFR＜45 ml/（min·1.73 m2）组的出血风险增加100% （HR=2.0,95%CI:1.2～2.3），与eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）组增加70%的出血风险（HR=1.7,95%CI:0.9～2.9）[15]，与本研究结论一致。

既往研究表明出血评分越高，出血风险越高[16-17]，而本研究中eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）组患者HAS-BLED 评分、CHA2DS2-VASc 评分虽然较低，但与eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）组患者相比，其3 个月出血风险却增加了107%，提示eGFR 是出血事件的独立预测因子。

本研究的优势在于：（1）所有受试者服用110 mg剂量的达比加群，而不是150 mg 剂量的达比加群。原因如下：首先，在RE-LY 试验[18-19]中，与剂量为110 mg 的达比加群相比，150 mg 的达比加群在进一步降低亚洲患者的缺血性脑卒中和全因死亡风险方面无明显优势。其次，与非亚洲人相比，亚洲人平均体重较低，平均BMI 较低[20]。因此，110 mg剂量的达比加群应该更适合中国人群。（2）本研究eGFR 的公式使用了CKD-EPI 方程，未使用以往的MDRD 研究方程，因MDRD 研究方程是在患有慢性肾脏病的人群中开发的，其主要局限性是在较高水平上测量的eGFR（偏倚）的不精确和系统性低估[21]。CKD-EPI 方程是基于血清肌酐的新估算方程，该方程与eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）时的 MDRD 研究方程一样准确，并且在更高 eGFR 时更准确[12]。

本研究局限性在于使用基线 eGFR 值对出血风险进行评估，未考虑到eGFR 值的变化情况。另外，由于达比加群药物动力学作用,我们排除了eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者，所以在本研究无法比较肾衰患者与肾功能正常患者的出血风险。

综上所述，本研究提示，服用达比加群的老年高血压伴非瓣膜性心房颤动患者肾损伤时出血风险增加，故应该密切监测该类患者的肾功能，以避免发生出血而停药。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突