英夫利昔单抗治疗克罗恩病疗效预测因素分析

关幸求 吴慧华 江丹玲 陈文科 邹 兵

北京大学深圳医院消化内科，广东深圳 518000

克罗恩病是一种慢性炎症性肉芽肿疾病，口腔至肛门的各段消化道均可受累，多发的部位在回肠末端和临近结肠，分布呈节段性。腹痛、腹泻和体重下降是其主要临床表现，常伴有发热、疲乏等全身表现，局部表现为肛周脓肿或者瘘管，关节、口腔黏膜、皮肤、眼睛等也会受累[1]。发病年龄主要集中在18～35岁，青少年多发，男女患病率比较接近。克罗恩病的治疗目标以诱导和维持缓解为主，预防并发症，改善患者的生活质量。黏膜愈合是治疗的关键环节，通常情况下预防复发主要通过药物维持[2]。克罗恩病的传统治疗药物主要以氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂为主，但治疗效果欠佳，近年来，英夫利昔单抗治疗克罗恩病取得了很好的临床效果。研究证实，英夫利昔单抗不仅能改善中重度活动性克罗恩病的症状，还提高了黏膜愈合率[3]。但英夫利昔单抗在治疗克罗恩病的效果上也存在差异。本研究通过分析英夫利昔单抗治疗克罗恩病的临床效果，以期找到其影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年4月～2019年5月本院收治的75例克罗恩病患者作为研究对象。诊断标准：符合世界胃肠病学组织和WHO推荐的克罗恩病诊断标准。纳入标准：所有对象国籍均为中国，汉族，所有患者未经激素治疗，年龄≥18岁，使用英夫利昔单抗治疗达14周以上。排除标准：临床资料不齐全、合并其他感染性疾病以及严重肝肾功能不全者。男39例，女36例，所有患者均进行过英夫利昔单抗治疗，根据治疗效果分为有效组和无效组，有效组40例，年龄18～48岁，平均（27.4±3.7）岁； 疗程12～15周，平均（12.67±0.64）周。无效组35例，年龄18～45岁，平均（27.4±3.5）岁；疗程10～14周，平均（11.39±0.78）周。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 所有患者入院后及治疗后第14周，经12h空腹于次日清晨抽取空腹静脉血以及采集粪便，采用全自动血液分析仪（日本希森美康，型号：XE2100）检测血常规，获取白细胞（WBC）和血红蛋白（Hb）资料；分离血清，采用免疫比浊法检测血清清蛋白（Alb）、C反应蛋白（CRP）；红细胞沉降率（ESR）采用魏氏法检测；血球分析仪分析血小板（PLT）计数；酶联免疫法检测粪便钙卫蛋白（FC）。

1.2.2 治疗方法 所有患者均采用常规、抗炎、营养等方式外联合英夫利昔单抗进行治疗，英夫利昔单抗（Cilag AG，批准文号 S20171001，100mg/瓶），使用剂量5mg/kg。首次给药后，第2周、第6周给药，以后每隔8周给药，每次先静脉滴注0.9%NaCl溶液，10min后换上英夫利昔单抗静滴，直至输液完毕。

1.3 观察指标

根据患者的治疗效果，通过单、多因素分析确定英夫利昔单抗治疗克罗恩病效果的影响因素。以克罗恩病疾病活动指数（CDAI）反映治疗的有效性，CDAI是1970年克罗恩病国际协作组织制定作为克罗恩病的评分工具，因其简单易用被广泛应用于临床中，克罗恩病的临床表现主要分为三个部分，肠内、肠外以及全身表现，单一的某项指标难以真实反映患者疾病的活动性，而CDAI评分能进行加权评分。通过加权评分总和去评估疾病的活动度，根据分数对患者进行临床活动度的评级。CDAI评分＜150分为缓解期；CDAI评分在150～220分为轻度活动期；CDAI评分在221～450分为中度活动期；CDAI评分＞450分为重度活动期。当英夫利昔单抗治疗克罗恩病的CDAI评分＜150即为有效[4]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0统计学软件进行处理分析，计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，计量资料使用单因素方差分析找出相关因素，再采用多因素Logistic分析获得英夫利昔单抗治疗克罗恩病效果的影响因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗14周不同预后患者临床及血液学检查资料比较

单因素结果显示：CDAI评分、血清ALB、CRP、ESR、PLT、FC是英夫利昔单抗治疗克罗恩病效果的影响因素（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗14周不同预后患者临床及血液学检查资料比较

2.2 治疗14周后两组患者疗效多因素分析

以英夫利昔单抗疗效作为因变量，以患者的CDAI评分、血清ALB、CRP、ESR、PLT、FC 作为自变量进行非条件Logistic回归分析，结果显示：CDAI评分、血清CRP、ESR、FC是英夫利昔单抗治疗克罗恩病疗效的独立影响因素（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗14周后两组患者疗效多因素分析

2.3 不同指标对英夫利昔单抗治疗克罗恩病有效性的评估能力分析

根据ROC曲线图显示，在英夫利昔单抗治疗克罗恩病疗效有效性的敏感度、特异度、准确度上，CRP以7.19mg/L为截断值，敏感度65.00%（26/40），特异度 65.71%（23/35），准确度 65.33%（49/75）；ESR以 14.09mm/h为 截 断值，敏 感 度55.00%（22/40），特异度 54.28%（19/35），准确度54.67%（41/75）；FC以 158.31μg/g为截断值，敏感度77.50%（31/40），特异度 80.00%（28/35），准确度78.67%（59/75）；三者联合时，敏感度92.50%（37/40），特异度 88.57%（31/35），准确度 90.67%（68/75）。ROC曲线见图1。

图1 不同指标对英夫利昔单抗治疗克罗恩病有效性的ROC曲线

3 讨论

英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆的抗体，自从应用以后第一个获得的适应证就是克罗恩病。英夫利昔单抗对克罗恩病患者的维持治疗和诱导缓解均有明显效果，对于克罗恩病患者手术后的序贯治疗也是安全的，但部分患者在英夫利昔单抗治疗克罗恩病的效果上存在差异[5-6]。本研究从英夫利昔单抗治疗克罗恩病的效果入手，通过分析英夫利昔单抗治疗克罗恩病的临床资料，以期找出英夫利昔单抗治疗克罗恩病效果的影响因素。

本研究结果显示，影响英夫利昔单抗治疗克罗恩病疗效的因素较多，但CDAI评分、CRP、ESR是独立影响因素。克罗恩病的临床表现以发热、腹痛、腹泻为主，部分严重患者会出现体重减轻、贫血、乏力等症状[7-8]。目前临床上利用量表CDAI评分来评价疾病的活动度，实验室检查在诊断克罗恩病和疗效观察中有着非常重要的作用[9]。在临床实践中，通过实验室检查可以监测疾病的严重程度，从而判断预后，Alb、CRP、ESR、PLT等指标在临床中被广泛使用，且易获得，特别是CRP和ESR被用于检测克罗恩病的活动度[10-11]。近年来ALB和PLT的作用也逐渐被重视，急性期克罗恩病患者的血小板数量普遍比正常人高，这是由于组织损伤和炎症反应激活了相关凝血途径所引起的[12]。ALB可反映患者的肝功能情况和机体的营养水平。CRP是最常用的血清标志物之一，机体受刺激后肝脏会产生反应蛋白，在急性创伤和感染加剧时该指标会升高[13]。ESR是指红细胞沉降速度，很多疾病都会导致ESR加快，尽管其受各种因素影响，但仍作为炎症反应时的可靠标志物[14]。克罗恩病患者用英夫利昔单抗治疗以后，患者的CRP水平显著降低，CRP是与克罗恩病活动有关的炎症指标，CRP水平较高的患者比正常或低水平患者更容易维持和获得应答。FC是中性粒细胞分泌的，FC可对炎症细胞的黏附及迁移进行调控，也能促使更多的炎症物质生成，同时这些炎症物质会再次诱导表达FC，形成正反馈，从而放大炎症中细胞因子的级联效应。克罗恩病发生时中性粒细胞的增多引起FC浓度升高，这是FC的主要来源。上述研究也显示了有效组CRP、ESR、FC水平比无效组明显下降，说明CRP、ESR和FC水平与英夫利昔单抗治疗效果有关。经过对ROC曲线的分析，在对英夫利昔单抗治疗克罗恩病有效性的敏感度、特异度、准确度的评估中，CRP以7.19mg/L为截断值，敏感度65.00%（26/40），特异度 65.71%（23/35），准确度 65.33%（49/75）；ESR以 14.09mm/h为截断值，敏感度55.00%（22/40），特异度 54.28%（19/35），准确度54.67%（41/75）；FC以158.31μg/g为截断值，敏感度 77.50%（31/40），特异度 80.00%（28/35），准确度78.67%（59/75）；说明CRP、ESR、FC水平可作为英夫利昔单抗治疗克罗恩病有效性的评估指标。而三者联合时，敏感度92.50%（37/40），特异度 88.57%（31/35），准确度 90.67%（68/75），可以看出三者联合时评估的敏感度、特异度、准确度明显高出三者单独检测时，说明三者联合对英夫利昔单抗疗效的评估性更高。在本研究中，单因素分析时AlB和FC水平显示了与英夫利昔单抗治疗克罗恩病效果有一定的相关性，但在多因素分析时未能呈现独立相关性，并不排除样本量小导致偏倚的可能。在实际治疗中也要考虑到这几方面的情况。

综上所述，许多因素都会影响英夫利昔单抗治疗克罗恩病的效果，如果符合的有利条件越多，会有更大机会获得好的治疗效果，临床上需要根据这些因素采取有效的治疗措施，更好的帮助患者恢复健康[15]。