复发及难治性小细胞肺癌的2种二线化疗方案比较

卓致远, 李 轲

(江苏省徐州市中心医院 呼吸与危重症医学科, 江苏 徐州, 221009)

小细胞肺癌恶性程度高、预后差, 5年生存率仅18%左右[1]。临床上大多数小细胞肺癌患者对一线治疗敏感，但是治疗获益的患者多在2年内复发，尤其是广泛期患者, 2年复发率接近100%[2]。小细胞肺癌患者复发后的平均生存时间仅为2～4个月[3]，此类患者多会接受二线化疗，虽然有效率及缓解期均较一线治疗差，但可延长患者总生存期(OS)和无进展生存时间(PFS)，减少肿瘤负荷[4], 因此在体能状态允许情况下，临床医生多建议复发者采用二线化疗。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐根据复发时间选择化疗方案，复发>6个月者采用原方案; 复发2～3个月即难治性复发者，一般健康状态(PS)评分为0～2分者可选用拓扑替康口服或静脉滴注，或静脉滴注紫杉醇、多西他赛、伊立替康、替莫唑胺、吉西他滨、异环磷酰胺、苯达莫司汀; 复发3～6个月即敏感复发者可应用拓扑替康口服或静脉滴注(1级推荐)，口服依托泊苷，静脉滴注紫杉醇、多西他赛、伊立替康、吉西他滨、长春瑞滨、替莫唑胺、环磷酰胺/阿霉素/长春新碱(CAV)、苯达莫司汀等。对于后两类患者，二线化疗方案的选择目前尚无定论，国内临床医师多选择伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨中的一种药物与铂类联合应用作为化疗方案。本研究比较复发及难治性小细胞肺癌患者采用顺铂联合伊立替康或紫杉醇作为二线治疗方案的近远期疗效及毒副反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年4月—2019年4月在江苏省徐州市中心医院确诊的小细胞肺癌患者中，经一线抗肿瘤治疗失败或临床缓解后半年内复发的53例患者为研究对象，所有入组者均满足以下标准: ① 经病理学或细胞学确诊的小细胞肺癌者; ② 存在影像学可评价的病灶; ③PS评分≤2分者; ④ 一线抗肿瘤治疗[依托泊苷联合顺铂方案(EP)化疗至少2周期，包括放疗]失败或临床缓解，但放化疗结束后6个月内复发或进展的患者。排除标准: ① 各种化疗禁忌证及不适合化疗者; ② 重要脏器功能损害者; ③ 中性粒细胞计数绝对值低于1.5×109/L者; ④ 本人或受委托人拒绝参与本研究者; ⑤ 其他任何不满足入组条件者。将患者随机分为IP组29例和TP组24例, 2组患者基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性，见表1。

表1 2组患者基本资料比较

1.2 治疗方法

IP组应用伊立替康联合顺铂化疗，具体用量为: 伊立替康60 mg/m2, 第1、8天联合顺铂75 mg/m2进行静脉滴注, 21 d为1个治疗周期，治疗不超过6个周期。TP组应用紫杉醇联合顺铂化疗，具体用量: 紫杉醇175 mg/m2, 第1天，顺铂75 mg/m2静脉滴注, 21 d为1个治疗周期。化疗前，常规预防呕吐，紫杉醇用药前使用地塞米松、雷尼替丁、苯海拉明预防过敏，用药过程中持续进行心电监护，化疗后出现的呕吐、血常规异常及肝肾功能异常等不良反应均按常规处理，如出现上述毒性反应，本研究容许个体化的药物中断或剂量调整。

1.3 疗效及毒副反应评价

患者入组前依据PS评分反映肿瘤患者化疗前生存质量，分为5级: 0级为活动能力完全正常，与发病前活动能力无任何差异; 1级为能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重体力活动; 2级为能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动; 3级为生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅; 4级为卧床不起，生活不能自理; 5级为死亡[5]。入组后每个周期进行毒性反应评价，每2个周期进行疗效评价。近期疗效评价参照RECIST 1.1标准进行评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、病情进展(PD), 以CR、PR相加定义为有效, CR、PR、SD相加定义为稳定。远期疗效评价参数有: 1年生存率、2年生存率、OS(患者开始治疗至死亡或末次随访的时间)、PFS(患者开始治疗至出现疾病进展的时间)[5]。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。毒副反应参照WHO抗癌药物毒性反应评定标准进行评价，分为0～4度。患者入组后每个月电话随访，生存时间以月为单位。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件对数据进行统计分析。分类资料采用χ2检验; 等级资料采用Wilcoxon秩和检验; 计量资料使用独立样本t检验; PFS和OS采用Kaplan-Meier法评价并绘制生存曲线; 采用Logrank检验对预后影响因素进行单因素分析。据单因素分析结果，取a引入=0.1，a剔除=0.15, 纳入多因素Cox回归模型，使用逐步回归法对预后影响因素进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

截至2019年12月31日，53例患者全部完成本研究，随访时间均大于10个月，无患者中途退出研究, 4名患者失访。2组患者均完成至少2个周期的全身化疗。IP组平均完成3.2个周期, TP组平均完成3.4个周期，均满足疗效评估条件。

2.1 近期疗效

IP组、TP组ORR分别为51.72%和50.00%(P=0.901), DCR分别为72.41%和70.83%(P=0.899), 差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 远期疗效

全部患者1年生存率为25.1%, 2年生存率为2.7%。IP组、TP组中位PFS分别为4.5个月和3.5个月, 2组PFS比较，差异无统计学意义(χ2=1.414,P=0.234); 中位OS分别为10.0个月和9.0个月, IP组生存期有延长趋势，但差异无统计学意义(χ2=2.532,P=0.112)，见图1、2。

图1 PFS生存函数图

图2 OS生存函数图

2.3 影响PFS和OS的单因素和多因素分析

对可能影响PFS和OS的因素先进行单因素分析，包括性别(男、女)、年龄(<60岁、≥60岁)、分期(局限期、广泛期)、二线治疗前分别是否出现肺、脑、骨的转移(有、无)、接受二线治疗前的PS评分等。为排除混杂因素影响，据单因素分析结果，取a引入=0.1, a剔除=0.15, 纳入多因素Cox回归模型，使用逐步回归法对预后影响因素进行多因素分析，结果发现，接受二线治疗前的PS评分(P=0.006)是IP/TP方案的PFS的独立预后影响因素，见表2。接受二线治疗前的PS评分(P=0.023)、骨转移(P=0.027)是OS的独立预后影响因素，其中PS评分每增加1分，死亡风险增加1.705倍，无骨转移是有骨转移死亡风险的0.435倍，见表3。

2.4 毒副反应

2组患者主要毒副反应均为骨髓抑制、胃肠道反应(恶心、呕吐)，患者对不良反应均可耐受，经对症支持治疗及适当休息、药物剂量调整后, 2组患者均未因不良反应而终止治疗。2组患者骨髓抑制及恶心、呕吐发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗期间, 2组均有7例因3～4度骨髓抑制调整化疗药物剂量，差异无统计学意义(P>0.05)。IP组(17/29)迟发型腹泻的发生率高于TP组(5/24), TP组肢端麻木、关节酸痛发生率均高于IP组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表4。

3 讨 论

小细胞肺癌是一种恶性程度极高的肿瘤，大多数小细胞肺癌患者在初始治疗1年内复发、恶化。研究[4]发现，接受一线化疗的小细胞肺癌患者，若一线治疗后未再进行包括放化疗在内的积极抗肿瘤治疗，仅给予最佳支持治疗，中位生存期仅14周。临床研究[6]已证实，二线化疗在延长 OS 和症状控制方面起到的作用明显优于最佳支持治疗，故多数复发患者会选择继续接受二线化疗。国外诸多研究[7-10]已证实，拓扑替康、伊立替康、紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨在内的多种药物对小细胞肺癌治疗有效。复发患者接受二线化疗后的中位OS仅为4个月左右。研究[11]显示，联合化疗较单药化疗的有效率更高，但与人种异质性等因素相关。由于二线化疗仅属于姑息性治疗，所以更需要考虑生活质量、毒副反应及费用等诸多因素，此外临床中较常用的含铂双药化疗更需考虑到铂类累积毒副反应。对于6个月以上的复发者，原方案化疗或换用拓扑替康均可，单药拓扑替康并未显示出优越的疗效。对于半年内复发者，目前尚无统一标准的化疗方案。

表2 PFS的Cox回归结果分析

表3 OS的Cox回归分析结果

表4 2组毒副反应比较[n(%)]

伊立替康属于拓扑异构酶I抑制剂，为水溶性喜树碱类化合物，是通过干扰DNA的合成及影响有丝分裂达到抑制肿瘤细胞生长的目的，具有广谱抗肿瘤的效果，抗肿瘤活性强，对一些耐多药的肿瘤亦有效果，可能是伊立替康具有与铂类、吉西他滨、紫杉类协同或相加的作用[12]。国外已有较多学者研究了小细胞肺癌应用含伊立替康的化疗方案，日本2个早期的小样本临床实验[13-14]表明，难治性复发的小细胞肺癌使用单药伊立替康化疗疗效良好。但这2项研究例数较少，有研究局限性。一项土耳其临床研究[15]将46例小细胞肺癌复发进展患者入组，接受伊立替康单药治疗后，其有效率为17.50%, 这一结果更具有信服力。国内研究[16]表明，伊立替康作为小细胞肺癌的二线化疗用药，副反应轻微，毒性反应在患者可接受范围，已在国内临床治疗小细胞肺癌方案制订中广泛使用。紫杉醇是新型抗微管药物，通过抑制细胞有丝分裂达到抑制肿瘤细胞生长的作用，临床广泛应用于肺癌、卵巢癌和乳腺癌的治疗中，对大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤亦有治疗作用。研究[17]表明，敏感复发的小细胞肺癌患者中约27.27%对含紫杉醇化疗方案敏感，难治性复发性小细胞肺癌患者中则约20.00%对其敏感。近年来，国内外已有多项以紫杉醇为主的方案治疗复发性SCLC的研究报道，总有效率为30%～70%。RAMALINGAM SS等[18]使用紫杉醇75 mg/m2及伊立替康50 mg/m2进行化疗，共计17例发生3级以上毒副反应(8例发生粒细胞减少, 5例出现疲劳)，总缓解率为21%, 中位OS为25.4周, 1年生存率为22%。

本研究结果显示, IP组和TP组治疗的ORR分别为51.72%和50.00%(P=0.901), DCR分别为72.41%和70.83%(P=0.899), 2组有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。IP组和TP组PFS分别为4.5个月及3.5个月, OS分别为10.0个月和9.0个月(P>0.05), 2组近远期疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05), 表明2组疗效相似。值得注意的是, IP组OS有延长趋势。Cox多因素分析结果显示，接受二线治疗前的PS评分是伊立替康或紫杉醇联合顺铂化疗的PFS的独立预后影响因素; 接受二线治疗前的PS评分、骨转移是OS的独立预后影响因素。患者体力状态直接决定了其精神状态及能否接受进一步的积极抗肿瘤治疗，这可能是PS评分每增加1分，死亡风险增加1.705倍的原因。本研究表明，无骨转移是有骨转移死亡风险的0.435倍，这可能是由于骨转移造成了明显的癌性疼痛，患者依从性较差，副反应不耐受，同时应用骨修复剂、止痛药物等可能进一步加重了血液毒性，也可能与患者病例数较少带来的偏差相关，需要进一步的大样本研究才能明确上述结论。本研究IP组患者存在较高的腹泻发生率，多为Ⅰ～Ⅱ级，临床上应用盐酸洛哌丁胺对症治疗，并给予支持治疗、适当休息，患者基本可恢复，不影响继续接受治疗。TP组患者关节酸痛及肢端麻木发生率较高，但大多轻微且可耐受，不影响生活质量及治疗依从性。IP组、TP组骨髓抑制发生率基本相似，其中3～4度骨髓抑制占24.14%和29.16%，差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，IP方案及TP方案二线治疗复发及难治性小细胞肺癌的近远期疗效相似，毒副反应发生率差异不大，均可应用于复发及难治性小细胞肺癌的二线治疗，但对于存在基础肠道疾病的患者，在选择IP方案时需谨慎。本研究病例数量有限，复发及难治性小细胞肺癌患者的二线化疗方案分析尚需更大样本量进行临床试验证实。