中性粒细胞胞外诱捕网与癌症其凝血功能障碍的研究进展

苏宁，张国栋

【摘要】除了血小板在止血中的核心作用外，它们还有助于炎症和肿瘤进展等病理状态。肿瘤微环境中促凝因子的异常表达和/或暴露会诱导血小板活化和随后从血小板颗粒中释放生长因子癌症患者通常受到血栓事件的影响，这是由肿瘤诱导的血小板激活造成的。嗜中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成是导致癌症相关血栓形成的潜在原因。NETs是由细胞核或线粒体来源的外化DNA组成，结合组蛋白和颗粒蛋白酶，如中性粒细胞弹性酶（NE）和髓过氧化物酶（MPO）。这些细胞外陷阱帮助中性粒细胞捕获并杀死细菌、病毒和真菌等病原体。现在很清楚，NETs会形成无菌炎症，如癌症和自身免疫，并能促进血栓形成。最近的数据显示，血小板在决定网状物何时何地形成方面起着关键作用。这篇综述将强调我们血小板在中性粒细胞胞外诱捕网在癌症和感染中的作用。

【关键词】中性粒细胞胞外诱捕网;癌症;血小板;感染

【中图分类号】R563 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6525（2020）08-0-02

1 中性粒细胞胞外诱捕网

人类白细胞中最丰富的类型是中性粒细胞，它占白细胞总数的60% - 70%。中性粒细胞是先天免疫系统的重要组成部分。它们通过吞噬微生物和分泌抗微生物肽来保护宿主免受细菌侵袭。中性粒细胞胞外陷阱（Neutrophil extracellular traps，NETs）的产生是中性粒细胞的特殊死亡过程，即 NETosis[1]。网状结构由外显DNA（细胞核或线粒体）组成，由组蛋白和颗粒蛋白酶如中性粒细胞弹性酶（NE）和髓过氧化物酶（MPO）装饰[2]，除了微生物或脂多糖（lipopo-lysaccharides， LPS）等物质的刺激外，网状结构也可以在无菌炎症条件下形成，如血栓形成、癌症和自身免疫[3]。第一次对肿瘤诱导网状形成的描述发表于2012年[4]。结果表明，荷瘤小鼠的中性粒细胞比健康供体的中性粒细胞更容易形成网状物，而小鼠的网状物与肺部血栓的形成有关。网状结构可以通过溶解和自杀机制形成，也可以通过一种机制使中性粒細胞存活并执行其其他免疫功能。此外，细胞核DNA和线粒体DNA都已在网中被识别[5]。这篇综述将不详细研究网状形成的不同机制，而是将关注目前有关血小板在这一过程中作用的知识，包括在感染和无菌炎症中。

2 促凝肿瘤微环境

由于肿瘤诱导血小板和凝血系统的激活，癌症患者经常显示血管血栓栓塞的风险增加。这一现象主要是由于高表达的前血栓形成因子，或直接由肿瘤细胞和存在于肿瘤微环境中的正常细胞[6]。除了促血栓形成作用外，活化的血小板还可以通过几种方式促进肿瘤进展[7]。血小板a-颗粒携带大量的生长因子，如PDGF、VEGF和TGF因子，这些生长因子在血小板激活时被释放，有助于组织损伤部位的伤口愈合和组织再生。然而，当这些生长因子在肿瘤微环境中释放时，它们可以支持增殖、血管生成和侵袭等过程，从而加速肿瘤进展。血小板在循环过程中可以保护肿瘤细胞不受免疫识别和剪切应力的影响，也可以促进肿瘤细胞粘附并通过血管壁渗出。在维持血管壁完整性的生理条件下，可以防止血管内凝血。在肿瘤微环境和系统中，癌细胞经常产生和分泌促进血小板活化和血栓形成的促凝因子。TF可表达于肿瘤细胞表面或分泌，并与癌症进展和血栓形成有关。

3 血小板对中性粒细胞胞胞外诱捕网形成过程的贡献

网状结构构成了血小板活化和血栓形成的支架。同时，被激活的血小板可以提供促进网状形成的信号， LPS与血小板膜上toll样受体4 （TLR4）结合，当LPS[8-10]聚集达到足够的水平时，激活中性粒细胞并形成网状物。这一机制与“网状结构是免疫系统控制感染的最后手段”的观点是一致的，因为网状结构的形成也会引起组织损伤。利用人类细胞也证实了血小板在脂多糖刺激的网状结构中的作用。

除了微生物刺激与TLRs相互作用的情况外，血小板也被证明能促进网状不无菌炎症的形成。在输血相关急性肾损伤（TRALI）小鼠模型中发现，活化的血小板可诱导形成[11]，这是输血治疗后的主要死亡原因。在这个模型中，网状物被发现有助于肺内皮损伤。此外，在人TRALI患者的肺部和血浆中也发现了网状物。在TRALI小鼠模型中，使用阿司匹林或血小板纤维蛋白原受体抑制剂替罗非班靶向激活血小板，可减少NETs。这些数据表明，胶原蛋白、凝血酶或ADP等经典激动剂激活的血小板可促进血小板刺激NETs的形成。Etulain等人[12]的一项研究证实了血栓激活的血小板诱导净形成的能力。血小板p选择素与p选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）在中性粒细胞表面的相互作用是这种作用所必需的。对于p选择蛋白敲除小鼠的血小板，网状物没有形成，这表明活化后从血小板颗粒中释放的可溶性介质不足以诱导网状物的形成。

活化的血小板在肿瘤诱导的网状结构中也发挥作用吗？这个问题有待解决。然而，考虑到经典的血小板激动剂，如凝血酶，已被证明可以促进血小板依赖网的形成，这种情况并非不可能发生。如上所述，肿瘤通过多种机制促进血小板过度激活。p选择素和纤维蛋白原受体等分子与血小板诱导的网状形成有关，并且在促血栓形成肿瘤微环境激活的血小板上也上调。这项研究表明，血小板是肿瘤来源的外泌体的载体，而外泌体反过来促进网状结构的形成。

总之，越来越多的证据表明血小板在网状结构形成过程中起着重要的调节作用。在出现脓毒症的情况下，中性粒细胞形成中性粒细胞胞外诱捕网来消除感染可能仍然是最可行的选择。网状结构也是肿瘤和其他炎症条件的结果，可能更多的是细胞因子环境在这些情况下的副作用。

参考文献

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