老年复发难治性急性白血病临床特征及其影响因素

张艳 朱文艳 华海应 (江南大学附属医院 无锡三院血液科，江苏 无锡 214000)

急性白血病是临床较为常见的一类高度异质性的恶性血液系统疾病，其发病率，尤其是急性髓系白血病(AML)的发病率在老年患者中逐年增高。这类疾病临床表现多样，对老年患者生存期及生活质量均构成较大威胁〔1〕。目前传统化疗及靶向药物的出现已使老年急性白血病患者的生存率得到明显提升，但在治疗过程中，复发难治仍是目前治疗老年急性白血病的重要难题之一〔2〕。复发性难治性急性白血病常规化疗效果不佳，经过大剂量强化化疗仅能使部分患者获得完全缓解，但其维持时间较短，且复发率较高，同时其1年总生存率在10%以下〔3〕。因急性白血病复发难治的机制尚不明确，且治疗效果差，因此，分析复发难治性急性白血病临床特征，探究其影响因素，做好提前干预对老年急性白血病患者较为重要〔4〕。本研究分析老年复发难治性急性白血病的临床特征及其影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2014年1月至2019年8月江南大学附属医院收治的52例老年急性白血病患者临床资料，男29例，女23例；年龄60～88岁，中位年龄71岁；所有患者经细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学(MICM)确诊，其中AML 47例(除外急性早幼粒细胞白血病)，急性淋巴细胞白血病5例。患者临床资料完整，且病例资料采集与阅览均经过患者同意。

1.2诊断及疗效标准 参照《血液病诊断及疗效标准》〔5〕内相关诊断标准，将以下情况者定为复发难治性白血病：①复发性急性白血病诊断标准：完全缓解(CR)后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞>5%(除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因)或髓外出现白血病细胞浸润。②难治性急性白血病诊断标准：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。

1.3方法 47例AML患者诱导方案选择以柔红霉素、阿柔比星或高三尖杉+阿糖胞苷(DA、AA、HA)为主的联合化疗，5例急性淋巴细胞白血病患者选择以柔红霉素、长春新碱及地塞米松±依托泊苷或环磷腺苷(DVP、DECP、DVCP)为主的诱导方案，获得部分缓解(PR)者采用原方案再诱导治疗，未缓解(NR)者换用其他化疗方案。CR患者采用蒽环类、高三尖杉、依托泊苷等联合阿糖胞苷方案或中剂量阿糖胞苷单药巩固强化治疗。根据是否为复发难治性急性白血病分为复发难治组与缓解组。分析老年复发难治性急性白血病的临床特征，统计两组性别、年龄、初诊时白细胞计数、初诊时贫血程度、细胞遗传学危险度分层、骨髓初次缓解时血象缓解状态、输血量、高血压病史、糖尿病病史、吸烟及饮酒史等，分析老年复发难治性急性白血病发生的相关影响因素。贫血程度：轻度贫血：血红蛋白水平>90 g/L且<120 g/L；中度贫血：血红蛋白水平>60 g/L且≤90 g/L；重度贫血：血红蛋白水平>30 g/L且≤60 g/L；极重度贫血：≤30 g/L。细胞遗传学/分子遗传学指标危险度分层：参照《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南》，根据初诊时白血病细胞遗传学与分子遗传学进行危险度判定；骨髓初次缓解时血象缓解状态：缓解的标志为临床症状及体征消失、血象恢复正常和骨髓细胞学达到缓解标准；高血压：收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L；吸烟：1997年WHO将“一生中连续或累积吸烟6个月或以上者”定义为吸烟者；饮酒：轻度饮酒：每日饮酒>1.3 g且≤20.0 g；中度饮酒：每日饮酒>20.0 g且≤50.0 g；重度饮酒：每日饮酒>50.0 g。

1.4统计学方法 采用SPSS24.0软件进行χ2检验、t检验、多因素Logistic回归分析。

2 结 果

2.1临床特征 23例(44.23%)为老年复发难治性急性白血病患者，其临床症状包括贫血21例(91.30%)、乏力16例(69.56%)、出血8例(34.78%)、发热8例(34.78%)、胸骨压痛4例(17.39%)、淋巴结肿大3例(13.04%)。

2.2单因素分析 两组性别、年龄、细胞遗传学危险度分层、初诊贫血程度、骨髓初次缓解时血象缓解、高血压病史、糖尿病病史、吸烟、饮酒占比差异均无统计学意义(P>0.05)；复发难治组初诊白细胞计数(>10×109/L)、输血量(>200 ml/kg)占比均明显高于缓解组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 老年复发难治性急性白血病发生的单因素分析〔n(%)〕

2.3Logistic回归分析 经2.2单因素分析结果显示，初诊白细胞计数、输血量可能为老年复发性急性白血病发生的影响因素，对其赋值：白细胞计数：1=>10×109/L，0=≤10×109/L；输血量：1=>200 ml/kg，0=≤200 ml/kg，将是否为复发难治性急性白血病作为因变量，经Logistic多因素分析，初诊白细胞计数(>10×109/L)、输血量(>200 ml/kg)为老年复发难治性急性白血病发生的相关影响因素(P<0.05)，见表2。

表2 老年复发难治性急性白血病发生的多因素分析

3 讨 论

急性白血病目前经过初始诱导化疗，可使一部分患者骨髓缓解，但仍有15%～30%的患者不能达到CR，而且40%～50%以上已经获得CR的患者最终可能复发。老年患者在急性白血病中所占比例逐年增高，但长期缓解率及生存率均较低，可能与老年患者体能状态较差，多合并基础疾病，化疗耐受性差且并发症多等因素有关〔6，7〕。

本研究老年复发难治性白血病以AML为主，急性白血病常见并发症是贫血，贫血的发病机制是白血病细胞的恶性增殖与高水平炎性因子的影响作用使红细胞的生成减少所致〔8〕。同时，可能由于复发难治急性白血病患者原始细胞无控性增殖、积聚，抑制并取代正常造血，加之既往反复化疗，化疗药物抑制骨髓造血功能，引起或加重患者贫血〔9〕。宋丽雪等〔10〕研究发现，化疗第4周与化疗第2周相比，未进行重组人促红细胞生成素治疗的白血病患者外周血红蛋白含量由(90.4±5.5)g/L明显降至(74.9±7.5)g/L，说明化疗可能造成机体血红蛋白含量降低，增加贫血发生的风险。

急性白血病患者体内“微小残留病”的存在是疾病复发的根源，而白血病细胞对化疗药物的耐药则可能导致难治性急性白血病的形成。急性白血病发病率增高的同时，复发难治性急性白血病所占比例增高也较明显。因复发难治性急性白血病难以达到CR，并发症多，生存期短，故治疗极为困难〔11〕。

本研究结果分析其原因可能为：①急性白血病患者外周血白细胞计数越高，发生髓外浸润或是白血病瘀滞的风险越大，其中粒细胞瘤、中枢神经系统白血病在白细胞显著增多的急性白血病中较为多见，而这也增加了复发难治的风险〔12〕。 程玮等〔13〕对老年AML影响预后的因素进行探讨，发现白细胞计数是影响患者预后与早期死亡率的独立危险因素。②白血病患者骨髓正常造血受抑，同时在白血病患者化疗过程中，化疗药物具有一定的毒性反应，可能造成严重的骨髓抑制，从而输血逐渐成为支持白血病患者治疗的重要手段，而输血量及输注的是否为去白细胞的红细胞等输血情况和白血病患者疾病复发具有一定的相关性。陆亚岚等〔14〕研究表明长期大量输血可能致白血病患者机体T淋巴细胞比例下降，抑制性T细胞与辅助性T细胞的比例下调，从而引起患者免疫功能下降，增加感染风险，继而影响疾病疗效，增加疾病复发及死亡的风险；同时，全血输注量过大可造成白血病患者铁盐负荷增加，导致心、肝等重要脏器功能不全及非特异性免疫功能下降，增加复发概率。③细胞遗传学已广泛应用于临床对急性白血病患者危险度的分级和预后评估，是重要的预后因素，同时也是判断患者对化疗药物的反应性与疾病的复发率和生存率的重要因素，目前认为预后不良主要有复杂核型、-5、-7、5q-、7q-等。由于染色体数目异常与白血病预后密切相关，通过染色体核型分析，可对白血病患者进行危险度分层，并预测预后〔15，16〕。另外分子遗传学在急性白血病预后及分子靶向治疗方面的地位也越来越重要〔17〕，如针对DNMT3A、TET2等基因突变所使用的低甲基化剂地西他滨、阿扎胞苷，已常规运用于老年骨髓增生异节综合征(MDS)/AML患者，并在老年复发难治AML中显示出缓解率高，副反应低的良好疗效〔18〕。

但本研究显示细胞遗传学细胞遗传学危险度分层(高危)对老年复发性白血病的发生无较大影响，可能与选取样本较少相关，而分子遗传学基因突变检测因费用昂贵未能常规开展。

综上，临床应密切关注老年急性白血病患者初诊时白细胞计数、输血量、细胞遗传学及分子遗传学等疾病复发难治高危因素，早期积极采取有效干预措施，制定更有效的个体化治疗方案，从而使得延长老年急性白血病患者生命成为可能。