64例特发性腹膜后纤维化患者的临床资料分析及药物疗效观察

赵 帅，侯林欣，张 宁

0 引言

腹膜后纤维化(Retroperitoneal fibrosis，RPF)是一类由局部成纤维细胞增生、慢性炎症浸润引起的，以腹膜后高度纤维性的包块为表现的疾病，它常常引起输尿管梗阻，腹主动脉、下腔静脉等大血管的受压。其中大约75%的腹膜后纤维化患者为特发性腹膜后纤维化(Idiopathic retroperitoneal fibrosis，IRF)，25%的患者为继发性腹膜后纤维化，可以继发于肿瘤、感染、药物、放疗、手术等[1-2]。

IRF的临床表现多样，比较常见的症状有腰痛、腹痛、排尿困难、血尿，也可以出现睾丸痛、便秘等症状。当输尿管压迫严重时，可以出现无尿、急性肾功能衰竭等严重并发症，需要透析治疗。由于腹膜后纤维化常包绕主动脉及下腔静脉等血管，也可以出现动脉瘤、下腔静脉受压引起的下肢浮肿等并发症[3]。由于腹膜后纤维化的症状不典型，缺少特异性的血清学标志物，导致诊断较为困难，虽然该病实验室检查常常出现血沉、C反应蛋白、IgG4增高，但目前仍主要以增强CT作为IRF的影像学诊断依据。对于高度怀疑恶性或者反复药物治疗效果不理想的患者，可以通过开腹或者腹腔镜来进行活检以进一步明确诊断[4]。目前对于IRF的患者，首选的治疗药物为糖皮质激素，按0.5～1 mg/(kg·d)剂量使用，并逐渐减量[5-6]。为了避免病情反复，同时为了减少长时间大剂量使用激素引起的不良反应，临床上常常使用激素配合免疫抑制剂联合治疗IRF，免疫抑制剂可选用环磷酰胺(Cyclophosphamide,CYC)、甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)、吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF)、环孢素(Azathioprine,AZA)等[7-11]，但其疗效尚缺乏较大样本的观察及统计。

本研究通过总结我院近年来收治的64例IRF患者的临床症状、影像学表现、实验室检查结果，观察其使用激素及免疫抑制剂后2年内的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究方法 收集2013年4月至2017年11月于我院风湿免疫科住院的IRF患者64例。IRF患者的诊断标准如下：通过增强CT、MRI或者PET-CT发现的腹膜后包绕下腔静脉、输尿管或者主动脉的软组织包块，但并不都是通过病理活检诊断,已经通过PET-CT、病理活检等检查除外感染、肿瘤等继发性腹膜后纤维化的可能。记录患者一般情况、发病症状、病史等。通过Scheel放射学分类对腹膜后纤维化病变程度进行分类：Ⅰ类，软组织密度包块包绕肾下主动脉或者髂动脉；Ⅱ类，软组织密度包块包绕肾下的下腔静脉；Ⅲ类，纤维化包块侧向延伸，导致单侧或双侧输尿管受压；Ⅳ类，纤维化包块增大，导致肾动脉及肾静脉受压。主要实验室检查包括血白细胞、血沉、C反应蛋白、血清肌酐、血清IgG4水平等。

药物治疗主要采用激素及免疫抑制剂，当患者出现输尿管梗阻、肾功能不全等并发症时，采取输尿管双J管植入术，经皮肾造瘘以及输尿管分流术等泌尿外科处理后，再接受以上药物治疗。

对纳入的IRF患者的临床症状、实验室检查、影像学检查进行记录、统计及总结；记录患者接受激素及免疫抑制剂治疗的种类、剂量；对以上病例进行为期2年的随访，每6个月复查腹部CT，观察包块的变化情况，每3个月复查血肌酐、血沉、CRP、血清IgG4等实验室指标，记录患者的病情变化，用药调整及检查结果的变化。

1.2 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析，定量资料符合正态分布的以平均值±标准差的形式表示，非正态分布以中位数(P25,P75)形式表示。各组疗效的评估分别采用Wilcoxon符号秩检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究纳入的64例病例中，男51例，女13例，患者在诊断RPF时的平均年龄为(64.9±5.9)岁(最小46岁，最大78岁)，其中高血压26例，糖尿病15例，高血脂29例，冠心病11例；有吸烟史47例。以上患者平均病程4(2,8)周。

观察患者临床症状，其中27例(42.2%)患者出现背痛，16例(25.0%)患者出现低热，21例(32.8%)患者出现体重下降3 kg以上的症状，由于下腔静脉受压，出现下肢浮肿的患者有9例(14.1%)；由于输尿管受压梗阻，导致排尿困难的患者有34例(53.1%)，其中无尿并发展为急性肾衰竭的患者有6例(9.4%)。见表1。

表1 患者一般情况

由表2可见，患者平均肌酐水平为83.3(69.9,103.4)μmol/L,血沉及C反应蛋白增高(ESR>15 mm/h或CRP>8 mg/L)的患者分别为56例(87.5%)及37例(57.8%)，有29例患者出现了不同程度的贫血，占45.3%。ANA及ANCA阳性的患者分别为6例(9.4%)和2例(3.1%)，以上患者的平均IgG4水平为1(0.5,4.2)mg/L。

表2 实验室检查结果

影像学检查结果显示，出现输尿管及肾积水的患者有54例(84.4%)，其中单侧积水的患者为49例(76.6%)，双侧积水的患者为5例(7.8%)；Scheel放射学分类为Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类、Ⅳ类的患者分别为41例(64.1%)、12例(18.8%)、9例(14.1%)、2例(3.1%)。其中已经出现肾萎缩的患者为2例(3.1%)。本研究中有2例(3.1%)患者接受了CT引导下的穿刺病理检查，病理结果均提示炎症细胞浸润。45例(70.3%)患者行PET-CT。

本研究中有41例(64.1%)患者接受了输尿管植入双J管支架治疗；所有患者均接受了口服激素的治疗，初始剂量为强的松10～30 mg/d；62例(96.9%)患者在接受激素治疗的同时，使用了免疫抑制剂，其中使用CYC的患者为55例(85.9%)，使用MMF的患者为7例(10.9%)。见表3。

表3 治疗方案

对比使用激素+CYC的患者以及使用激素+MMF的患者，有效率分别为90.9%和71.4%。使用CYC+激素治疗的患者，治疗3个月后，IgG4水平明显下降(P<0.05)，而MMF组IgG4水平下降不明显(P>0.05)。

通过对以上患者为期2年的随访观察，41例双J管植入患者中，38例(92.7%)患者在3个月后摘除了双J管支架并且病情平稳；3例(7.3%)患者出现病情反复，再次接受了支架或造瘘手术。有14例(21.9%)患者在2年后已停用激素及免疫抑制仍然病情稳定；有44例(68.8%)通过复查腹部增强CT发现腹膜后包块较前缩小。见表4、表5。

表4 两种患者治疗前后IgG4水平比较(mg/L)

表5 两组患者预后比较[例(%)]

3 讨论

IRF是一类较少见的以腹膜后慢性炎症性纤维包块为特点的慢性疾病，目前在全球仍是较少见的一类疾病，其发病率为1.4/100 000，其中男性患者明显多于女性患者；该病的高发年龄为55～60岁，但也可在青年及儿童中发病[12-13]。本研究中，IRF的发病年龄为(64.9±5.9)岁，男性多于女性，这与既往的研究结果大致相同[14]。IRF的病因尚不完全明确，目前主要有2种比较被认可的假说：①由于该病主动脉壁上可发现激活的T细胞及B细胞，所以一部分学者认为IRF是一种主动脉粥样硬化在局部形成的过度炎症反应。然而，动脉粥样硬化并不常引起腹膜后包块的形成。而且IRF常引起一些急性期反应物及自身抗体的产生，一些研究者认为，IRF是一类自身免疫性疾病的局部表现；②也有研究者认为，IRF是IgG4相关性疾病的一个临床表现[15-18]。

本研究显示，IRF患者中最常见的症状为腰背部疼痛(42.2%)，其他常见症状有无尿及少尿(17.2%)、发热(25.0%)、体重减轻(32.8%)、乏力(68.8%)、恶心呕吐(60.9%)等，最严重的并发症为急性肾功能衰竭(3.1%)。当输尿管梗阻解除，并且使用激素及免疫抑制剂治疗后，患者的肾功能会有明显好转。本研究表明，大部分IRF患者IgG4升高1.0(0.5,4.2)mg/L，且ANCA、ANA阳性比例明显高于正常人。急性期ESR、CRP明显增高，经过激素及免疫抑制剂治疗后可逐渐恢复正常。目前腹部增强CT及MRI被认为是腹膜后纤维化的主要诊断方式，PET-CT也可以被用来诊断RPF，其在CT上表现为与肌肉等密度的，包绕腹主动脉、髂动脉以及输尿管的纤维性包块[4]。本研究结果显示，I型改变的IRF患者比例更高。虽然病理活检是RPF诊断的金标准，但由于该病的病理需要开腹或者经CT引导下的穿刺，所以病理活检更推荐用于高度怀疑恶性或者激素等药物治疗效果不佳的RPF患者[19]。

目前IRF的治疗以解除梗阻、避免病情反复为主要目的。治疗主要从外科干预以及内科用药两方面进行。通过双J管的植入或者外科手术来解决输尿管及大血管的梗阻及压迫[20-21]，对于IRF的患者，首选的治疗药物为糖皮质激素，为了避免病情反复，同时减少长时间大剂量使用激素引起的不良反应，临床上常联合使用环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环孢素等免疫抑制剂。近年来一些专家提出，同时具有抗炎及抗纤维化作用的药物他莫昔芬(Tamoxifen,TMX)对IRF具有一定的治疗作用，但研究显示，他莫昔芬对于IRF的疗效并不及糖皮质激素，且他莫昔芬本身也具有导致血栓等不良反应，所以并没有被推荐为IRF的首选用药[22-23]。另外，近年来也有尝试使用利妥昔单抗、妥珠单抗等生物制剂治疗IRF的报道，值得进一步的尝试与总结[24-27]。本研究中多数IRF患者通过于泌尿外科植入双J管的方式来解除输尿管及肾积水。本研究中，IRF患者接受糖皮质激素(起始剂量10～30 mg/d)联合环磷酰胺(每月1 g，逐渐拉长使用间隔)或吗替麦考酚酯(0.5～1.0 g/d)的治疗方案。

通过2年的随访，本研究中，糖皮质激素联合免疫抑制剂对IRF的治疗有效率达89.1%，患者2年内疾病复发率为10.9%，且有21.9%的患者在停药后未再出现疾病复发。使用糖皮质激素联合CYC治疗IRF，3个月后患者的IgG4等指标下降较激素联合MMF组更加明显，且包块缩小情况及疾病复发率优于激素联合MMF组。本研究是国内首次对较多例IRF患者的病例特点及该病对激素及免疫抑制剂治疗的总结和分析，并对以上IRF病例进行了为期2年的随访。本研究也存在一些不足之处，首先，由于腹膜后纤维化局部包块的病理标本需要通过开腹等方式获得，大部分IRF患者并未接受病理活检检查，所以对IRF的诊断只能通过增强CT等方式来判断，导致本研究无法对IRF的病理特点进行总结；其次，在激素联合免疫抑制剂治疗IRF中，由于使用各种治疗方案的患者初始病情并不相同，临床医生可能会根据患者的病情在不同时间加用激素和免疫抑制剂，这些因素可能会影响对预后的评价。

本研究总结了于我院就诊的64例IRF患者的一般状况、临床症状、实验室检查结果、影像学特点等，并对使用激素及免疫抑制剂治疗IRF的效果进行了为期2年的随访，对中国IRF患者的早期诊断及用药选择具有一定指导意义。