一例新型冠状病毒肺炎合并多种慢性基础疾病患者的药学监护

杨 萍，陈 敏，许 鑫，安 薇

0 引言

新型冠状病毒感染导致的肺炎疫情于2019年12月在湖北武汉爆发，2020年2月11日WHO正式将其命名为2019冠状病毒病(Corona virus disease 2019，COVID-19)。目前，COVID-19已在全球蔓延，截止2020年4月6日10∶00，全球累计感染人数1 210 956，累计死亡人数67 594[1]。随着我国诊疗方案的更新、对症支持治疗的完善，多数患者预后良好，仅少数患者病情危重，尤其老年人和有慢性基础疾病者预后较差[2]。临床药师参与1例COVID-19合并高血压、糖尿病以及慢性肾衰竭患者的治疗方案调整并实施药学监护，以期为该类患者的药物治疗提供参考。

1 病例概况

患者，男，70岁，汉族，因“畏寒、乏力13 d”入院。2020年1月28日无明显诱因出现畏寒、乏力症状，自行服用“感冒药”(具体不详) 9 d后好转，2月5日0∶30如厕时出现一过性意识丧失，摔倒在地，给予口服藕粉，休息后缓解，神志恢复。2月6日再次出现畏寒、乏力症状，院外行肺部CT检查提示双肺感染，给予口服抗病毒药物+头孢类抗菌药物(具体不详)，2 d后症状无明显缓解。2月8日出现活动后气喘，复查肺部CT提示双肺感染较前加重，冠状病毒核酸试验提示阳性。2月10日门诊以“新型冠状病毒肺炎”收治入院。既往高血压病史18年，口服硝苯地平控释片30 mg qd，血压控制在120～150/70～90 mmHg；慢性肾衰竭病史5年，口服药用炭片0.9 g tid+复方α-酮酸片2.52 g tid；糖尿病病史17年，口服阿卡波糖片50 mg tid。有肾上腺瘤切除史，对红霉素与青霉素过敏。入院体格检查：体温36.2 ℃，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压120/80 mmHg，呼吸急促，口唇稍紫绀。血常规：白细胞计数9.09×109/L、中性粒细胞计数8.33×109/L、中性粒细胞比率91.6%、淋巴细胞计数0.35×1012/L；尿常规：葡萄糖+++；肝功能：天冬氨酸氨基转移酶36.7 U/L、丙氨酸氨基转移酶34.2 U/L、白蛋白32.8 g/L；肾功能：肌酐218 μmol/L、尿素氮16.63 mmol/L、尿酸453 μmol/L；电解质：钾3.33 mmol/L、钠132.6 mmol/L；血脂：血清总胆固醇(TC)5.60 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 4.12 mmol/L、三酰甘油(TG)1.91 mmol/L；血糖：空腹血糖12.1 mmol/L、糖化血红蛋白(HbA1c) 8.9%；感染相关指标：血清淀粉样蛋白(SAA) 1 192.62 mg/L、C反应蛋白74.09 mg/L、血沉80.86 mm/h。

2 治疗经过

结合新型冠状病毒核酸检测(+)和肺部CT检查，患者确诊为“新型冠状病毒肺炎”。入院第1天，给予抗病毒(洛匹那韦利托那韦片、盐酸阿比多尔片)、抗细菌(莫西沙星)、补钾(10%氯化钾溶液、氯化钾缓释片)、中药治疗(血必净注射液)等药物。入院第3天，患者头痛，伴恶心欲吐，未做特殊处理，2 d后无明显缓解，无法耐受；停用洛匹那韦利托那韦片(LPV/r)，肌注甲氧氯普胺2 d后症状缓解。入院第8天，患者仍诉畏寒、乏力、喘气，加用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗；中医科会诊后加用清肺排毒汤以祛风散寒、宣肺平喘。入院第15天，患者喘气、乏力较前明显好转，停用抗菌药物。入院第22天肺部CT提示：斑片较前吸收并少许纤维灶形成，病灶密度明显减低；2月20日、2月24日、3月4日、3月6日、3月8日新型冠状病毒核酸检测(-)；符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第7版)》出院标准。2020年3月10日，医生与药师交代患者出院注意事项、办理出院。住院期间测得血糖控制不佳，换用长效胰岛素+三餐前短效胰岛素降糖治疗；因高脂血症加用阿托伐他汀钙片；同时继续口服降压药物硝苯地平控释片和药用炭片+复方α-酮酸片护肾排毒。主要用药方案见表1。

3 用药分析与监护

3.1 COVID-19用药

3.1.1 抗病毒药物治疗 根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第5版)》，选择LPV/r治疗，同时参考李兰娟院士对于阿比多尔体外试验研究结果[3]，加用盐酸阿比多尔片。两种抗病毒药物对于65岁以上老人用药的安全性与有效性均不明确，该患者70岁，联合使用这2种药物，临床使用应密切监护。告知患者LPV/r 片剂服用不受进食的影响，但需整片吞服，不可咀嚼或掰开，否则药效降低。2 d后，患者出现恶心、头痛症状，不适症状逐渐加重。临床药师参照国家ADR监测中心的 ADR关联性评价标准，以及疫情期间我院ADR上报情况：1月25日至2月14日，共收到ADR 22例，其中LPV/r 9例，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、头晕。考虑LPV/r引起的可能性较大，建议医生停用该药。医生采纳药师意见，停用LPV/r并肌注甲氧氯普胺缓解患者症状，2 d后患者症状明显缓解。

LPV/r是CYP3A4的抑制剂，与较多主要经CYP3A4代谢的药物合用时，这些药物的浓度可能增加，对临床疗效产生不良影响。患者入院后测得血脂异常，医生开具阿托伐他汀钙片以预防心血管疾病。阿托伐他汀通过CYP3A4代谢，与LPV/r联用时，阿托伐他汀AUC增加5.9倍，Cmax增加4.7倍[4]，致使阿托伐他汀引起肌酸激酶升高的几率较高[5]。临床药师建议换用与CYP3A4代谢酶相互作用较小的氟伐他汀。医生采纳药师意见，与患者沟通，但患者自觉无不适症状，拒绝换用。后期联用应监测肌酸激酶水平和是否出现肌肉组织疼痛或乏力等不适症状。住院期间监测肌酸激酶7次，均处于正常范围，患者未诉肌肉不适症状。患者院外长期使用硝苯地平控释片降压，血压控制稳定。LPV/r与该药联用时，可能会增强降压效果，考虑患者服用该药血压控制较好，暂不换用。建议治疗期间应密切监测血压，适时调整降压药物剂量[4]。患者联用硝苯地平控释片和LPV/r期间并未出现血压下降，反而导致收缩压较入院上升约20 mmHg。询问后得知患者因恶心、头痛导致睡眠差，使得血压控制不佳；停用LPV/r 5 d后，患者血压水平恢复正常。

3.1.2 抗菌药物治疗 患者入院第1天，结合实验室检查与影像学检查结果以及患者入院体征，不排除该患者存在病毒与细菌的混合感染，因此，经验性联合运用了抗病毒和抗菌药物，医生使用莫西沙星注射液抗感染治疗。临床药师分析：结合患者入院血肌酐水平，预估患者肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min。莫西沙星对于Ccr<30 ml/min的患者无需调整剂量，其抗菌谱覆盖了社区获得性肺炎常见病原体且在支气管黏膜或分泌物中的浓度高于血药浓度、在肺泡中的浓度也较高[6]，品种选用合理。从药品经济性角度考虑，莫西沙星片剂在胃肠道中吸收良好，绝对生物利用度为90%左右，其日均费用仅为注射液的1/10。临床药师建议，对于无胃肠道吸收障碍的COVID-19普通型患者抗感染治疗选用片剂即可，可显著降低其治疗成本[7]。医生考虑患者纳差未首先使用片剂，使用注射液治疗10 d，患者纳差好转后改用了片剂。莫西沙星常见的不良反应以皮肤及其附件损害(皮疹、瘙痒)、消化系统损害(恶心、腹泻)、心血管系统损害(心悸)最多见[8]，告知患者在使用过程中，如出现不适症状需及时告知。入院第8天，患者畏寒、乏力与喘气症状无明显改善，C反应蛋白上升至117.69 mg/L，白细胞数值10.26×109/L。考虑患者高龄且基础疾病较多，存在感染加重的可能，加用了头孢哌酮钠舒巴坦钠。患者有红霉素、青霉素过敏史，其使用头孢类发生过敏反应的风险较普通患者高，提醒护士输液前做好相应告知，以降低不良反应发生率并避免医患纠纷。嘱咐患者在用药期间及停药后7 d内避免饮酒，或服食含乙醇成分的药物和食物，以免引起双硫仑样反应。

3.1.3 中药治疗 从《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第4版)》开始，血必净注射液列入中医临床治疗期中期(疫毒闭肺)、重症期(内闭外脱)的推荐用药。研究显示，血必净注射液多靶点的整体调控，可缓解炎症反应，抑制病毒复制[9]。患者入院第1天开始使用血必净注射液。血必净注射液不良反应以呼吸系统和皮肤及附件损害最常见，其他系统主要包括全身损害(过敏性休克、寒战、发热、抽搐等)、消化系统等。通过PASS系统审核医嘱，发现患者使用血必净注射液并未执行50 ml生理盐水冲管操作，且该现象在全院较普遍。临床药师通过医护人员微信群发布关于使用血必净注射液的注意事项：①我院已发生2例血必净注射液ADR，其中1例为严重ADR，表现为意识模糊伴抽搐，临床对于使用血必净注射液的患者应加强监护。静滴初始30 min内密切观察用药反应，一旦发生ADR应立即停药，并采取相应救治措施。②血必净注射液成分复杂，组方中涉及多个过敏成分[10]，与其他注射剂同时使用时，严格执行50 ml生理盐水冲管操作，以免影响药效甚至危害患者生命安全[11]。患者治疗第2天，医生接受临床药师意见，开具生理盐水冲管医嘱；使用血必净注射液治疗期间，患者未诉不适。

3.2 降血糖药物 患者院外使用阿卡波糖治疗，入院后连续2 d监测血糖水平偏高：空腹血糖>10 mmol/L、餐后2h血糖>14 mmol/L、HbA1c 8.9%，通过肌酐水平预估其Ccr 24.44 ml/min。因阿卡波糖禁用于Ccr<25 ml/min的患者，建议医生换用其他药物。考虑到多种口服降血糖药物不适用于Ccr<30 ml/min的患者，临床药师建议选择低血糖风险低且有利于患者自我血糖管理的胰岛素[12]。医生接受建议，与患者沟通后采用甘精胰岛素+门冬胰岛素降糖治疗。门冬胰岛素属于胰岛素类似物，研究显示，在CKD患者中，Ccr下降并不影响其相关参数，较短效人胰岛素起效时间更快，可紧邻餐前，或餐前忘记时餐后即刻注射，老年人较适用[13]。患者处于CKD 4期，合并心血管疾病危险因素，其血糖控制目标可适当放宽，建议HbA1c应≤8.5%，以降低低血糖风险[14]。

考虑患者年龄较大，初次使用胰岛素，且院外曾发生过低血糖反应，因此出院前安排了内分泌专业临床药师与患者进行电话沟通。告知患者低血糖的常见症状，如心悸、焦虑、出汗、饥饿感，严重时会出现神志改变、认知障碍、昏迷等，治疗期间应随身携带含糖食物以备自救；特别强调了胰岛素的使用不同于其他疾病药物，其应严格根据就餐情况使用，如食欲较差或未进食，当餐可不用胰岛素。后期随着肾功能的下降，肾脏对胰岛素的降解能力会逐渐降低，患者对外源性胰岛素的需求量也相应减少，应加强血糖监测，根据血糖水平咨询医生调整胰岛素剂量，避免引起严重低血糖反应危及生命[15]。经过6 d胰岛素剂量的调整，患者的血糖水平基本控制在合理范围，住院期间未发生低血糖反应。

3.3 CKD用药 患者因CKD长期使用药用炭片+复方α-酮酸片。药用炭片具有较大的比表面积，能有效从胃肠道中吸附肌酐、尿酸等有毒物质，使其不在体内循环，从肠道中排出体外，降低肌酐、尿酸水平。电话沟通得知患者院外习惯性将多种口服药物同时服用，但该药具有吸附作用，告知其应与其他药物间隔2 h服用[16]。长期服用药用炭片可能出现便秘，告知患者不宜食用香蕉[17](钾含量高)改善便秘，可用中药大黄饮片或番泻叶浸泡代茶饮。CKD患者提倡实施低蛋白饮食，其可延缓肾功能恶化，但低蛋白饮食易引起营养不良，继发免疫力低下。复方α-酮酸片可提供必需氨基酸，并尽量减少氨基氮的摄入，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，使得毒性产物的蓄积减少，同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的不良后果[18]。复方α-酮酸片钙含量约50 mg，与碳酸钙D3片同时使用，告知患者可能引起血钙水平升高，应定期监测血钙水平。本品应餐时服用，与钙结合形成难溶性复合物的药物(如：四环素、喹诺酮类如环丙沙星和诺氟沙星、铁剂等)与本品应间隔2 h。住院期间复查血肌酐水平，降至150～165 μmol/L范围，不排除患者入院时感染导致肾功能恶化，经过30 d治疗后，肾功能明显好转。嘱咐患者出院后不可擅自乱用药，应咨询专科医生或临床药师，以免药物加重肾功能恶化。

3.4 降血脂药物 入院后患者TC 5.60 mmol/L、LDL-C 4.12 mmol/L，诊断“高脂血症”。参考《中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版)》，患者为动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的高危人群，LDL-C水平作为防控ASCVD危险的首要干预靶点，应控制在2.6 mmol/L以下。阿托伐他汀钙片不但可发挥有效的降脂作用，同时可产生抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗炎和减缓心肌纤维化等功效[19]，与COVID-19治疗药物相互作用见“3.1.1”。该药不良反应种类较多，尤其是同其他药物联用时，不良反应发生率会增加，主要表现为肌肉毒性、肝毒性和消化系统症状[20]。提醒患者治疗期间关注有无肌痛、乏力等症状，建议医生监测肌酸激酶水平，如显著升高且不能用其他原因解释时，应减量或停药观察；用药12周或增加剂量后应增加肝功能监测的频率。住院期间复查患者血脂水平，LDL-C从入院时4.12 mmol/L逐渐降至2.2 mmol/L，肌酸激酶水平无异常。

3.5 其他用药 患者入院后测得血钾3.33 mmol/L，临床药师查阅在院患者病例，较多患者均存在低钾现象，部分患者甚至出现危值。分析其原因：①纳差；②使用糖皮质激素。该患者因血糖控制不佳且COVID-19相关临床表现并未达到使用激素指征，临床药师不建议使用糖皮质激素。患者低钾由纳差引起，给予口服10%氯化钾溶液20 ml后换用氯化钾缓释片。服用氯化钾后可能导致胃肠道刺激症状，如恶心、呕吐、腹痛等不适，建议患者在饭后服用，或将10%氯化钾溶液搭配果汁或牛奶稀释后口服[21]。患者服用氯化钾缓释片后，入院第4日和第8日复查血钾水平均正常。CKD患者因排泄功能减弱，本身易出现高钾血症；且服用的清肺排毒汤中含有茯苓，主要活性物质为茯苓素，具有一定的醛固酮拮抗的保钾作用[22-23]，同时茯苓本身含有较多钾盐(钾含量达586 μg/g)[24]；临床药师建议医生停用氯化钾缓释片，避免高血钾风险。医生采纳药师意见，后期复查血钾均处于正常范围。入院第3天测得血钙偏低，加用碳酸钙D3片，考虑在CKD的基础上，尿钙排泄明显减少，同时长期补充含活性维生素D的钙剂和含钙的α-酮酸，易造成补钙剂量相对过大，临床药师告知，患者如院外长期使用，应定期监测血钙，适当调整外源性钙的补充，防止出现高钙血症[25]。

4 小结

COVID-19治疗期间，随着病原学、各项临床试验的研究，疾病诊疗方案在不断更新，部分药物存在超说明书用药，其不良反应、药物相互作用、特殊人群用药应引起临床重视，尤其对于高龄且伴有多种慢性基础疾病的患者。临床药师通过与医护人员建立沟通平台，发布合理用药信息，收集ADR报告并及时预警等方法，为临床提供安全有效的药学服务。对于COVID-19伴多种慢性基础疾病的患者，临床药师重点关注“多病共存、多药联用”，熟知药物的用法用量，合理安排服药时间，避免影响药效或导致不良反应而降低患者服药依从性；对同类药品进行筛选，规避不同疾病联合用药引起的相互作用；与部分患者进行电话沟通，制定通俗易懂的出院教育，进一步保障患者用药安全，提高患者用药依从性。