贝伐珠单抗联合胸腺法新治疗NSCLC合并MPE的疗效及其机制

卢瑞琦，郭 昌，孙燕川，杨泽西，王利欢，徐海亮，崔立亚，宋建民

(保定市第一中心医院呼吸1科，河北 保定 071000)

非小细胞型肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的80%～85%，且早期无显著症状，就诊时多处中晚期，其中胸膜转移所致的恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是晚期NSCLC的常见并发症[1]。针对MPE的治疗主要在全身治疗基础上对胸腔进行局部治疗，但效果较为局限[2]。文献报道，MPE的形成与毛细血管通透性及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌量增加等相关，贝伐珠单抗是一种可通过抑制VEGF来发挥抗肿瘤作用的单克隆抗体[3]。研究发现，胸腺法新具有促进T淋巴细胞增殖、分化、成熟及抗肿瘤的作用[4]。因此本研究通过分析贝伐珠单抗联合胸腺法新治疗NSCLC合并MPE的疗效，旨在为MPE治疗方式的优化选择提供一定的临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取280例2018年4月至2019年5月本科室收治的NSCLC合并MPE患者病例资料，根据治疗方式分为对照组和研究组(每组40例)，对照组：男25例、女15例；年龄范围54～75岁，平均年龄为(60.2+9.5)岁；病理类型：鳞癌18例、腺癌16例、大细胞未分化癌6例；胸腔积液部位：左肺20例、右肺19例、双肺1例；胸腔积液量：大量17例，中等量23例；肺癌分型：中心型15例、周围型25例；研究组：男26例、女14例；年龄范围52～70岁，平均年龄为(58.5+9.0)岁；病理类型：鳞癌19例、腺癌14例、大细胞未分化癌7例；胸腔积液部位：左肺20例、右肺18例、双肺2例；胸腔积液量：大量15例，中等量25例；肺癌分型：中心型16例、周围型24例。

1.2 纳入标准

所有患者均经病理检查诊断为NSCLC患者，均含中等以上胸腔积液且留置引流管，胸腔积液含癌细胞，并排除心、肾等脏器功能障碍者和其它部位恶性肿瘤。本次研究中使用药物无过敏者，所有患者及家属签署治疗知情同意书。

1.3 治疗方法

两组患者均在超声定位下行胸腔穿刺置管引流胸腔积液。对照组采用常规化疗方案，即培美曲塞500 mg/m2+顺铂40 mg/m2静滴，1个周期为21天，连续治疗3个周期。研究组在对照组基础上，排空胸腔内积液后在胸腔内注入0.9%氯化钠注射液20 mL+贝伐珠单抗注射液200 mg，给药时间为2周/次，共4次；同时给予胸腺法新，用1.6 mg灭菌注射水溶解后皮下注射，2次/周，疗程同对照组。以上两组患者治疗3周期后均随访1个月。

1.4 评估指标

治疗后，按照相关标准[5]，比较两组患者治疗效果的差异；完全缓解(CR)：靶病灶均全部消失，并且持续时间大于等于4周；部分缓解(PR)：患者所有靶病灶两径之和与基线水平进行比较，减少30%以上；疾病进展(PD)：患者基线病灶长径增加大于等于20%或者出现新的病灶；疾病稳定(SD)：患者基线病灶长径和没有达到PR或者增加没有达到PD；有效率(ER)=[(CR例数+PR例数)/总例数]×100%；相关血清指标包括：基质金属蛋白酶-9(matrix metalloprotein,MMP-9)、血管生成素-2(Angiogenin-2, Ang-2)、VEGF、相关免疫指标(IgA、IgG、IgM)及胸腔积液中核苷酸还原酶M1亚基(RRM1)。应用癌症患者生命质量测定量表评估两组患者治疗前后生活质量[6]。

1.5 检测方法

分别抽取两组患者治疗前后空腹静脉血3 mL及胸腔积液50 mL，采用ELISA试剂盒测定血清中相关指标水平，同时用免疫细胞化学染色及En-Vision法测定RRM1。

1.6 统计学方法

用SPSS19.0统计软件分析数据，计量资料用均数±标准差表示，计数资料用百分数(%)表示，分别用t及卡方检验，当P<0.05时，表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者疗效的差异

与对照组比较，研究组的完全缓解率，部分有效率均有增高，有效率显著增高(P<0.05，见表1)。

表1 两组患者治疗疗效的差异情况比较 (例，%)

2.2 两组患者治疗前后相关血清指标

治疗前，两组患者的相关血清指标比较无差异(P>0.05)，治疗后，与对照组相比，研究组患者的VEGF，Ang-2，MMP-9等相关血清指标均显著降低(P<0.05，见表2)。

表2 两组患者治疗前后相关血清指标差异情况比较

2.3 两组患者治疗前后相关免疫指标

治疗前，两组患者的相关免疫指标比较无差异(P>0.05)，而治疗后，与对照组相比，研究组患者的IgA，IgG，IgM等相关免疫指标均显著增高(P<0.05，见表3)。

表3 两组患者治疗前后相关免疫指标差异情况比较

2.4 两组患者治疗前后胸腔积液中RRM1表达水平

治疗前，两组患者的RRM1表达水平比较无差异(P>0.05)，治疗后，与对照组比较，研究组患者的RRM1表达水平显著降低(P<0.05，见表4)。

表4 两组患者治疗前后胸腔积液中RRM1表达水平的差异情况比较

3 讨 论

晚期肺癌约半数患者合并MPE，其形成机制主要是因肺癌的转移或直接侵犯胸膜所导致[7]。目前，针对肺癌合并MPE的治疗临床上仍以全身加局部抗肿瘤治疗为主，但效果并不显著[8]。近年来研究发现，VEGF在胸腔积液的形成中起到非常重要的作用，且MPE中的VEGF水平较良性胸腔积液显著升高，同时当阻滞VEGF后，MPE的形成被显著抑制。贝伐珠单抗可与VEGF特异性结合，进而发挥抗肿瘤作用，最终有效控制胸腔积液[9]。胸腺法新是一种可调节T细胞的免疫调节剂，其可改善机体的内环境，同时还具有抗肿瘤作用[10]。但两药联合治疗肺癌合并MPE的文献较少，因此本研究通过分析贝伐珠单抗联合胸腺法新治疗NSCLC合并MPE的疗效及化疗耐药性的影响，以期为MPE治疗方式的优化选择提供一定的临床实践参考。

本研究结果显示，研究组患者的临床有效率较对照组高，表明贝伐珠单抗联合胸腺法新治疗NSCLC合并MPE的疗效更佳[11]。文献报道，肿瘤的新生血管与其恶性程度及侵袭转移活性密切相关，而VEGF、MMP-9及Ang-2均是与肿瘤血管新生相关的分子标志物。本研究发现，治疗后研究组患者的VEGF、MMP-9及Ang-2血清指标均低于对照组，表明贝伐珠单抗联合胸腺法新治疗NSCLC合并MPE可有效抑制肿瘤血管新生，此有助于有效控制MPE的发生[12]。另外结果显示，治疗后两组患者的相关免疫指标比治疗前降低，研究组患者的相关免疫指标降低幅度大于对照组，分析可能与胸腺法新的免疫调节有关[13]。

大量研究表明，影响肺癌化疗效果的主要原因是顺铂等化疗药物的耐药性，RRM1基因的表达水平与上述化疗药物的耐药性密切相关。本研究发现，两组患者治疗后RRM1表达水平均较治疗前降低，且研究组患者的RRM1表达水平显著低于对照组，表明贝伐珠单抗联合胸腺法新治疗NSCLC合并MPE可更有效降低顺铂的耐药性，同时能限制病情进展，疗效较佳[14]。

综上所述，贝伐珠单抗联合胸腺法新可提高常规治疗NSCLC合并MPE的疗效，其机制可能与改善机体免疫功能，并可降低化疗的耐药性有关，值得临床推广应用。