心房颤动合并慢性肾脏病患者行经皮左心耳封堵术有效性及安全性研究

金 灿， 罗 俊， 武英彪， 崔 丽， 丛欣鹏， 宁忠平

(上海健康医学院附属周浦医院心血管内科，上海 201318)

非瓣膜性心房颤动(房颤)是临床最常见的心律失常。血栓栓塞是房颤的主要危害，其中缺血性卒中是最常见的表现形式。房颤患者发生缺血性卒中的总体风险为20%～30%，且卒中风险随着年龄的增长而增加，房颤所致卒中占所有脑卒中的20%[1]。全球慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的平均发病率约为13.4%，女性比男性更普遍[2]。房颤与CKD有密切的关系其经常并存，CKD患者易发生房颤，而房颤常常加快肾功能不全的进展[3]。慢性肾脏病同时也是脑卒中的独立危险因素，因此强烈建议抗凝治疗[4]。另一方面，CKD大大增加了房颤患者大出血的风险[5-6]。目前新型口服抗凝剂(new oral anticoagulants, NOACs)被批准用于房颤患者预防脑卒中，但它们在CKD患者中的使用仍然存在争议，特别是对于终末期肾衰竭患者[7]。因此经皮左心耳封堵术(left atrial appendage closure, LAAC)作为非药物治疗方法，对房颤合并CKD患者中预防卒中是一种潜在的替代方案。

目前国内尚无房颤合并CKD患者行经皮LAAC有效性及安全性的相关研究报道。本研究是一个单中心、回顾性队列研究，目前正在申请上海市多中心临床研究项目。研究目的旨在评估LAAC在房颤合并CKD患者中应用的安全性及对血栓栓塞和出血预防的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究入选2018年1月—2019年2月在上海健康医学院附属周浦医院心内科接受LAAC的178例患者。入选标准: CHA2DS2-VASc评分≥2分的非瓣膜性房颤患者，同时具有以下情况之一。(1) 不适合长期规范抗凝治疗；(2) 长期规范抗凝治疗的基础上仍发生卒中或栓塞；(3) HAS-BLED评分≥3分；(4) 需要合并应用抗血小板药物治疗；(5) 不愿意长期抗凝治疗。排除标准: (1) 瓣膜性房颤患者；(2) 症状性颈动脉疾病；(3) 妊娠；(4) 心内血栓；(5) 除房颤外有口服抗凝(oral anticoagulation, OAC)治疗适应证。

1.2 术前准备

每位患者术前均完善实验室血生化检查和心电图、超声心动图等检查。同时术前完成经食管超声心动图(transesophageal echocardiography, TEE)除外左心房血栓，并多角度测量左心耳口部的直径与心耳的深度。

1.3 器械和植入术

术中使用的封堵器有两种，一种为进口WatchmanTM封堵器(美国波士顿科学公司)，另一种为国产LAmbreTM封堵器(中国深圳先健公司)。

术前患者均需签订手术知情同意书，在全身麻醉下行LAAC，经右侧股静脉穿刺置入LAAC专用鞘管，行房间隔穿刺，沿6F猪尾导管将输送鞘管送至左心耳远端，实施左心耳造影，测量左心耳开口及深度。应用TEE和左心耳造影明确左心耳形态和大小，置入合适封堵器，TEE和左心耳造影明确封堵器封堵良好后，同时对周围结构物影响，释放左心耳封堵器。封堵手术成功定义为封堵器成功释放，同时释放后封堵器周围残余漏≤3mm。TEE确认无新产生的心包积液后，撤出输送鞘，压迫止血，麻醉苏醒，结束手术。

1.4 术后管理及抗凝方案

所有患者术后12～72h复查血常规、电解质、肾功能等生化指标。术后服用华法林维持国际标准化比值(international normalized ratio, INR)2.0～3.0，45～60d后复查TEE，如无器械相关血栓(device-related thrombus, DRT)形成或明显残余漏改为阿司匹林肠溶片100mg+硫酸氢氯吡格雷片75mg，每天1次至术后6个月；后长期口服阿司匹林肠溶片100mg或硫酸氢氯吡格雷片75mg，每天1次。

1.5 分组方案

根据指南[8]，慢性肾脏病定义为估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60mL/(min·1.73m2)。根据肾脏疾病饮食改变计算方程(MDRD)，eGFR[mL/(min·1.73m2)]=186× 血清肌酐(serum creatinine, Scr)-1.154×年龄-0.203×0.742(如果是女性)[9]。术前依据Scr计算eGFR，根据是否合并CKD将患者分为2组，A组为非CKD患者，B组为CKD患者。

1.6 随访及终点事件

围手术期记录造影剂肾病(contrast induced nephropathy, CIN)发生率。CIN定义为血管内注射碘造影剂后3d内血清肌酐升高44.2μmol/L或比基础值升高≥25%,并排除其他导致肾损伤的病因[10]。术后45～60d临床随访，复查TEE评估封堵器位置、残余分流以及封堵器表面血栓。术后3、6、12个月对患者进行电话或门诊随访，如患者另有就诊或住院，审核相关病历。随访不良事件包括DRT形成、新发血栓栓塞事件、心包填塞、其他大出血事件和死亡事件。DRT定义为附着于封堵器左心房血栓。血栓栓塞事件包括短暂性脑缺血发作(transient ischemia attack, TIA)、缺血性卒中和动脉系统栓塞。其他大出血事件包括除心包填塞外颅内出血、临床可见出血伴血红蛋白浓度下降≥50g/L。死亡事件包括心血管死亡和全因死亡。

1.7 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较

共对178例房颤患者进行了LAAC。按是否合并CKD将患者分为A、B组: A组为非CKD患者共102例；B组为CKD患者共76例。两组患者性别、糖尿病、既往卒中史、冠心病史，差异均无统计学意义(均P>0.05)。B组患者年龄[(77.04±6.37)vs(72.26±7.57)岁，P<0.001)]、高血压比例(86.8%vs65.7%，P=0.001)、心力衰竭比例(34.2%vs13.7%，P=0.001)、CHA2DS2-VASc评分[(5.04±1.31)vs(4.42±1.57)分，P=0.005]和HAS-BLED评分[(3.53±0.95)vs(2.75±0.85)分，P<0.001]均高于A组，差异有统计学意义，见表1。

表1 两组患者临床资料基线比较

2.2 两组患者术中及围手术期情况比较

在本研究中，共178例房颤患者接受了LAAC，其中148例植入WatchmanTM封堵器，30例植入LAmbreTM封堵器。A组中84例患者植入Watch-manTM封堵器，B组中60例患者植入WatchmanTM封堵器，两组患者植入封堵器的类别，差异无统计学意义(P>0.05)。术中A组有1例患者因LAmbreTM封堵器位置欠理想，回收后重新调整封堵成功。A组有1例植入WatchmanTM封堵器患者，术后心超提示封堵器脱落，后行封堵器抓捕术取出。比较两组术后CIN发生率，发现两组无明显差异(P=0.397)。分析两组患者围手术期7d内不良事件发生率，A组中有1例发生消化道出血，B组中有1例发生TIA，有1例发生心包填塞。两组患者大出血及血栓栓塞事件发生率，均无显著差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者术中及围手术期情况比较

2.3 两组患者术后45～60d随访数据比较

术后45～60d随访结果显示，两组患者DRT形成、心包填塞、其他大出血事件、新发血栓栓塞事件和死亡事件发生率，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表2。B组患者出现1例脑出血事件。A组及B组患者各出现1例脑卒中事件。B组患者有1例死亡，死亡原因为感染性休克，与器械无关，见表3。

表3 两组患者术后45～60d随访情况比较

2.4 两组患者术后1年随访数据比较

术后1年随访结果显示两组患者血栓栓塞事件、大出血事件和死亡事件发生率，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。A组出现2例死亡，死亡原因1例为肺部感染，1例为新发消化道肿瘤，均与器械无关。B组新增2例死亡，死亡原因1例为多脏器功能衰竭，1例为新发肺癌，均与器械无关。

表4 两组患者术后1年随访情况比较

3 讨 论

在本研究中，共对178例房颤患者进行LAAC治疗，包括102例无CKD患者及76例有CKD的患者中心。对比两组患者临床资料，结果表明CKD组患者年龄较大，合并高血压及心力衰竭并发症的比例高。同时，CKD组与非CKD组相比，CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分均较高，差异有显著统计学意义(P<0.05)。Kefer等[11]研究共纳入1014 例房颤患者行LAAC，其中非CKD组639例，CKD组共375例，同样发现CKD组年龄、心力衰竭比例、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分均显著高于非CKD组，同时还发现CKD组与非CKD组相比患糖尿病比例高(39%vs24%，P<0.001)。但本研究没有发现CKD组患者糖尿病比例高，可能与样本量少及选择性偏差有关。房颤合并CKD患者，通常为高龄患者且合并症多，导致CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分高，故该类患者卒中及出血风险高[12]。

房颤合并CKD患者均需抗凝治疗，目前口服抗凝方案包括: 华法林、达比加群或利伐沙班等新型抗凝药物。华法林抗凝治疗存在诸多不足，如治疗窗窄、治疗剂量个体间差异大、需定期监测INR、易与食物和其他药物发生相互作用，且随着年龄的增加，出血风险也随之增高[13]。CKD患者通常维生素K缺乏，故INR与非CKD相比更加不稳定[14]。近年来，一些NOACs，如Ⅹa因子抑制剂，以利伐沙班为代表，对于中度及重度肾功能损害患者均需减量使用，再比如直接凝血酶抑制剂，以达比加群为代表，80%经肾脏排泄，对于重度肾功能受损的患者(即肌酐清除率<30mL/min)不推荐使用[15-17]。

目前，经皮LAAC作为预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞的治疗手段在国内外开展的越来越多。在欧洲心脏病学会指南中，左心耳封堵已作为Ⅱb类适应证被推荐应用于高血栓栓塞风险且合并长期口服抗凝药禁忌的房颤患者。2019年12月，中国医师协会心血管内科医师分会结构性心脏病专业委员会发布《中国经导管左心耳封堵术临床路径专家共识》指出LAAC适用于CHA2DS2-VASc评分≥2分的非瓣膜性房颤患者，同时具有以下情况之一。(1) 不适合长期规范抗凝治疗；(2) 长期规范抗凝治疗的基础上仍发生卒中或栓塞；(3) HAS-BLED评分≥3分；(4) 需要合并应用抗血小板药物治疗；(5) 不愿意长期抗凝治疗[18]。因此，LAAC对房颤合并CKD患者可能是一个有潜力的治疗方案，但其手术的安全性及有效性有待评估。

在本研究178例房颤患者中，仅非CKD组有1例植入WatchmanTM封堵器患者，术后出现封堵器脱落，故封堵器总植入成功率达99.4%，CKD组植入成功率为100%。分析CKD组CIN发生率，与非CKD组相比无显著差异(P=0.397)，提示LAAC并未明显影响CKD患者肾脏功能。分析两组患者围手术期7d内不良事件发生率，非CKD组有1例发生消化道出血，CKD组有1例发生TIA，有1例发生心包填塞，该例心包填塞患者通过心包穿刺引流后预后佳。两组患者大出血及血栓栓塞事件发生率，均无显著差异(P>0.05)，两组总不良事件发生率(1%vs2.6%，P=0.397)也无显著差异。Xue等[19]研究纳入300例房颤患者行LAAC，其中非CKD组149例，CKD组共151例，其中非CKD组与CKD组封堵器植入成功率差异无统计学意义(97.3%vs98.7%，P=0.446)，同时两组围手术期不良事件发生率差异无统计学意义(3.4%vs3.3%，P=1.00)。在Kefer等[11]的研究中，非CKD组与CKD组封堵器植入成功率差异无统计学意义(97%vs98%，P=0.23)，同时两组围手术期不良事件发生率差异无统计学意义(5.4%vs6.6%，P=0.49)。以上研究证实房颤合并CKD患者行LAAC术，封堵器植入成功率不低于非CKD患者，围手术期不良事件发生率于非CKD患者无差异，提示房颤合并CKD患者行LAAC术是安全的。

LAAC术后DRT形成及其相关血栓栓塞事件目前也备受关注。近年来国外相关研究发现封堵术后器械表面血栓形成的发生率为2.4%～7.2%[20-21]。本研究患者术后45～60d均行TEE，共发现DRT 6例(3.4%)，其中非CKD组3例(2.9%)，CKD组3例(3.9%)，两组间DRT发生率无显著差异(P=0.713)。通过加强抗凝，6例患者器械表面血栓均消失，无血栓栓塞事件发生。本研究的DRT发生率与既往研究结果相似，且提示房颤合并CKD患者并未明显增加DRT发生率。同时随访45～60d不良事件发生率，CKD组患者出现1例脑出血事件，因该患者LAAC术前合并急性冠脉综合征行支架植入术，故LAAC术后服用华法林加替格瑞洛，出血吸收后改为拜阿司匹林加氯吡格雷随访未再有出血事件发生。比较CKD组与非CKD组血栓栓塞(2.6%vs2.0%，P=0.765)、大出血(2.6%vs1.0%，P=0.397)、死亡事件发生率(1.3%vs0%，P=0.245)均无显著差异。随访1年，CKD组共发生1例TIA和3例脑卒中事件；非CKD组共发生2例脑卒中和1例下肢动脉栓塞事件，比较CKD组与非CKD组血栓栓塞(5.3%vs2.9%，P=0.430)、大出血(2.6%vs1.0%，P=0.397)、死亡事件发生率(3.9%vs2.0%，P=0.428)均无显著差异。Xue等[19]的研究平均随访637d，同样发现CKD组与非CKD组相比血栓栓塞(2.0%vs5.4%，P=0.137)及大出血事件发生率(6.6%vs6.0%，P=1.00)均无显著差异，同时发现与预期血栓栓塞事件发生率相比，CKD组年发生率降了68.8%，非CKD组下降了48.6%，与预期出血事件发生率相比，CKD组和非CKD年发生率分别降低57.5%和11.4%。因此，CKD并没有降低LAAC的疗效和安全性，CKD患者可能从LAAC预防血栓中获益更多。

综上所述，房颤合并CKD患者行经皮LAAC，围手术期安全性与非CKD患者相似。长期随访发现CKD患者行LAAC术与非CKD相比，不增加DRT、血栓栓塞及出血事件的风险。但基于本研究的局限性，目前正在启动上海市多中心、大规模随机对照研究，以进一步证实该结论。