口服和静脉使用氨甲环酸在人工全膝关节置换术的随机对照研究

魏荣 赵勉 郑崇明

人工全膝关节置换术 ( total knee arthroplasty，TKA ) 是目前治疗终末期膝关节疾病最重要的手术方式，能有效缓解患者膝关节疼痛，改善及恢复其膝关节功能[1]。但 TKA 术中需进行截骨、开放髓腔、松解软组织等操作，术后面临关节腔渗血、引流等问题及抗凝药物的使用，在围术期患者常出现大量失血。而大量失血所致的贫血势必会影响患者术后康复，延长住院时间，也可能增加患者并发症发生率及死亡率[2]。据统计，TKA 围术期失血量约800～1800 ml，其中约 10%～38% 的患者需要接受异体输血来改善其严重的贫血状态[3]。但异体输血可能出现发热、细菌及病毒感染、溶血反应、凝血功能障碍、急性肺损伤、输血相关的免疫疾病等并发症，同时也被认为是增加术后感染率的独立危险因素[4]。因此，如何减少 TKA 围术期失血量，降低输血率是骨科医生关注的课题。氨甲环酸( tranexamic acid，TXA ) 是一种纤溶酶抑制剂，大量研究证实应用 TXA 可减少 TKA 围术期失血量、输血率及输血量，且不会增加术后静脉血栓栓塞症发生风险，但 TXA 最佳的使用剂量、用药途径、次数、时机等尚无统一标准[5]。TXA 使用方法包括：静脉滴注、局部关节腔注射、联合应用及口服，已有大量研究证实 TXA 静脉应用的有效性，但对于口服 TXA 的有效性及安全性报道还较少。本研究将探讨在 TKA 围术期口服 TXA 与静脉使用 TXA 在疗效与安全性方面有无差异，现报道如下。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 因原发性膝关节骨关节炎行初次单侧 TKA 者；( 2 ) 年龄 ≥ 18 岁，且 ≤ 80 岁 TXA者；( 3 ) 术前血红蛋白 ( hemoglobin，Hb ) 男性 ≥130 g / L，女性 ≥ 120 g / L；( 4 ) 凝血功能正常者。

2. 排除标准：( 1 ) 既往有血栓病史者；( 2 ) 正在使用抗凝药物者；( 3 ) 有血栓形成高危因素者( 包括心房颤动、心脏支架或起搏器植入术后、恶性肿瘤、自身免疫病等 )；( 4 ) 伴肝肾功能受损者；( 5 ) 伴有吞咽困难及胃肠道吸收功能障碍者；( 6 ) 伴有感染者；( 7 ) 服用口服激素类避孕药物的女性患者；( 8 ) 获得性色彩视觉缺陷者；( 9 ) 蛛网膜下腔出血者；( 10 ) 对 TXA 有过敏史或过敏反应者。

二、一般资料

前瞻性选取 2017 年 1 月至 2019 年 1 月在我院骨一科住院行 TKA 的 120 例为研究对象。所有患者按随机数字表法分为观察组及对照组，每组各60 例。两组性别、年龄、身高、体重、体质量指数( body mass index，BMI )、术前 Hb、术前血细胞比容( hematocrit，Hct )、手术时间、患膝侧别、伴合并症例数等一般资料比较差异无统计学意义 (P＞0.05 )( 表 1 )。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者及其家属签署知情同意书。

表 1 两组一般资料比较 ( ± s )Tab.1 Comparison of general data between the two groups (±s)

表 1 两组一般资料比较 ( ± s )Tab.1 Comparison of general data between the two groups (±s)

项目 观察组 ( n = 60 ) 对照组 ( n = 60 ) t / χ2 值 P 值性别 ( 男 / 女，例 ) 10 / 50 12 / 48 0.2230.637年龄 ( 岁 ) 70.60± 6.48 68.78± 6.35 1.5510.124身高 ( cm ) 160.88± 3.71160.41± 3.30 0.7300.467体重 ( kg ) 66.11± 6.53 65.34± 7.10 0.6230.535 BMI 24.29± 2.44 24.36± 2.17-0.1570.075术前 Hb ( g/L ) 128.06±15.15127.88±16.18 0.0610.952术前 Hct ( % ) 38.80± 3.96 38.55± 3.42 0.3690.713手术时间 ( min ) 136.91±16.20136.24±15.11 0.2320.817膝关节受损部位 0.1410.707左侧 36 38右侧 24 22合并症 ( 例 ) 0.2670.606高血压 12 14糖尿病 4 3

三、方法

所有患者术前均参照《中国髋、膝关节置换术加速康复——围术期管理策略专家共识》[6]的术前围术期处理策略进行管理，包括术前患者教育、营养支持、手术日饮食及输液管理等。采用全身麻醉，由同一主刀医生完成手术。患肢上止血带，压力参数为 280 mm Hg ( 1 mm Hg＝0.133 kPa )。所有患者均采用膝关节正中切口，髌旁内侧入路，行髌骨表面去神经化处理，修整髌股关节面，均未行髌骨置换。所有患者均采用同品牌后稳定型膝关节假体，关节囊缝合完毕松止血带前关节囊周围软组织注射鸡尾酒 100 ml ( 罗哌卡因 200 mg＋肾上腺素0.5 mg＋甲泼尼龙 40 mg )，术毕留置无负压引流管，夹闭后 2 h 开放，于术后 24 h 内拔出。术后镇痛采用自控式镇痛泵，口服塞来昔布 200 mg，每天2 次。术后常规抗凝，术后 8 h 根据体重使用相应剂量的低分子肝素钙皮下注射预防深静脉血栓，直至出院，麻醉苏醒后即开始指导患者行屈伸训练、直腿抬高训练等相关被动训练，术后 1 天拔管后指导患者助行器辅助下离床行走。异体输血指征[7]：Hb＞100 g / L 不必输血；Hb＜70 g / L 输血；Hb 70～100 g / L 根据患者的年龄、贫血程度、心肺功能情况、代谢率是否增高而定。TXA 使用方法：对照组：切皮前 5～10 min 予以 1 g TXA 静脉滴注 1 次，术后 6 h、12 h、18 h 各予以 1 次 1 g TXA 静脉滴注。观察组：术前 2 h 口服 TXA ( 生产企业：CMIC CMO CO，LTD. Shizuoka Plant，每片含 TXA 0.5 g )2 g，术后 4 h、10 h、16 h 分别口服 TXA 2 g。

四、观察指标

( 1 ) Hb 与 Hct 的变化情况：术后第 1 天、第3 天分别做血常规检查并记录；( 2 ) Hb 降低值：患者术前 Hb 与术后第 3 天 Hb 的差值；( 3 ) Hct 降低值：患者术前 Hct 与术后第 3 天 Hct 的差值；( 4 )引流量：记录患者在引流管拔除前的总引流量；( 5 ) 根据 Gross 方程式[8]计算相关血量：总血容量( PBV )＝k1×身高 ( m )3＋k2×体重 ( kg )＋k3( 男性 k1＝0.3669，k2＝0.03219，k3＝0.6041；女性 k1＝0.3561，k2＝0.03308，k3＝0.1833 )。总失血量 ( TBL )＝PBV× ( Hct术前－Hct术后第3天) / Hct 平均值。Hct 平均值＝( Hct术前＋Hct术后第3天) / 2；术中失血量＝引流瓶内液体量－冲洗水量＋纱布估计失血量；隐性失血量 ( HBL )＝TBL－术中失血量－引流量；( 6 ) 输血率：输血人数占各组总人数的百分比；( 7 ) 静脉血栓发生率：术后第 2 天、2 周、1 个月的固定时间点或出现深静脉血栓的临床症状时予以患者下肢血管超声检查，观察患者是否出现肌静脉血栓或深静脉血栓；( 8 ) 记录两组不良反应发生情况。

五、统计学处理

采用 SPSS 21.0 软件进行统计学分析，计量资料用±s表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、两组术后 Hb、Hct 变化比较

两组术后 1 天和术后 3 天的 Hb 及 Hct 比较差异无统计学意义 (P＞0.05 )；两组 Hb 降低值及 Hct降低值比较差异无统计学意义 (P＞0.05 ) ( 表 2 )。

二、两组临床指标比较

两组引流量、总失血量、术中失血量、隐性失血量、输血率、静脉血栓发生率比较差异无统计学意义 (P＞0.05 ) ( 表 3 )。

三、两组不良反应发生情况比较

观察组 7 例 ( 11.67% ) 和对照组 6 例 ( 10.00% )患者术后发生恶心、呕吐，两组比较差异无统计学意义 (χ2＝0.086，P＝0.769 )。对这部分患者肌肉注射盐酸甲氧氯普胺注射液 10 mg 后，症状缓解。两组未观察到其它明显的不良反应。

表 2 两组术后 Hb、Hct 变化比较 (±s)Tab.2 Comparison of postoperative Hb and Hct changes between the two groups (±s)

表 2 两组术后 Hb、Hct 变化比较 (±s)Tab.2 Comparison of postoperative Hb and Hct changes between the two groups (±s)

组别 Hb (术后 1 天 g / L ) Hct ( % ) Hb 降低值 ( g / L ) Hct 降低值 ( % )术后 3 天 术后 1 天 术后 3 天观察组 ( n = 60 ) 111.22±12.13 98.87±8.08 34.98±2.77 28.33±4.15 29.19±16.42 10.47±5.55对照组 ( n = 60 ) 110.18±11.83 101.58±8.75 34.67±4.56 29.55±3.19 26.30±18.17 9.00±4.73 t 值 0.476 -1.766 0.427 -1.801 0.914 1.557 P 值 0.118 0.080 0.670 0.074 0.363 0.122

表 3 两组临床指标比较 (±s)Tab.3 Comparison of clinical indexes between the two groups (±s)

表 3 两组临床指标比较 (±s)Tab.3 Comparison of clinical indexes between the two groups (±s)

组别 引流量 ( ml ) 总失血量 ( ml ) 术中失血量 ( ml ) 隐性失血量 ( ml ) 输血率 ( % ) 静脉血栓发生率 ( % )观察组 ( n = 60 ) 116.52±26.42 449.25±80.78 113.59±30.26 234.87±44.76 1 ( 1.67 ) 1 ( 1.67 )对照组 ( n = 60 ) 115.40±30.13 456.73±96.70 115.69±20.30 235.37±33.01 2 ( 3.33 ) 0 ( 0.00 )t 值 0.217 -0.460 -0.446 -0.070 0.342 1.008 P 值 0.829 0.646 0.656 0.944 0.559 0.315

讨 论

膝关节骨关节炎是骨科的常见疾病，多发于中老年人，其病理基础主要为退行性变，典型临床症状为膝关节疼痛并以上下楼梯为甚，可伴有关节肿胀、积液、弹响，随着病情加重，可引起关节畸形，严重影响患者下肢功能及生活质量[9]。TKA 能迅速而显著缓解患者膝部疼痛、矫正关节畸形，恢复机械轴线，改善功能障碍，是治疗经保守治疗无效的终末期膝关节骨关节炎的有效方法[10]。但如何降低 TKA 所导致的高失血量及高输血率及其所致的并发症发生率一直是关节外科亟待解决的难题。近年来，包括促红细胞生成素的应用、自体血回输、术中控制性降压、术中应用止血带及局部止血药物的应用等措施被应用于减少 TKA 围术期的出血，但其具体效果报道不一[11]。但据统计，在骨科手术中，除手术创伤直接出血外，由创伤引起的纤溶反应增强所致的失血约占总失血量的 60% 左右[12]。而在 TKA 中止血带被广泛应用，其被证实可减少术中出血，保持手术视野清晰并缩短手术时间[9]。止血带的应用虽然减少了置换过程中手术创伤所致的出血，但松解止血带后所引起的组织缺血再灌注损伤可促使纤溶－凝血失衡，进一步激活纤溶系统过度反应，导致出血量增加[13]。因此，可以通过应用抗纤溶药物抑制纤溶系统亢进而减少失血。

TXA 是临床上常用的一种人工合成的强效抗纤溶药，作为赖氨酸衍生物其主要通过竞争性抑制作用，高度结合纤溶酶原上的赖氨酸结合位点，使纤溶酶原与纤维蛋白不能结合，从而抑制纤维蛋白降解，稳定纤维血栓，发挥止血作用[14]。一项汇聚了2720 例的荟萃分析显示，在关节置换术中，TXA 可以显著降低总失血量和异体输血的需要，而不会明显增加深静脉血栓形成及肺栓塞的风险[15]。《中国髋、膝关节置换术围术期抗纤溶药序贯抗凝血药应用方案的专家共识》[16]对 TKA 围术期 TXA 静脉、局部或静脉和局部联合应用的剂量、应用方法均做了推荐，但有关口服 TXA 的研究还较为缺乏，口服的剂量及时间间隔还无统一标准。研究表明，在手术开始时纤溶过程即启动，初次髋、膝关节置换术后 6 h 纤溶亢进达峰值，持续约 24 h[17]。根据TXA 的药代动力学特点，口服 TXA 后 2 h 达最高浓度，可维持血药浓度 6 h[18]。Cao 等[19]研究表明，在 TKA 围术期多次口服 TXA 与只使用一剂和两剂TXA 相比，可进一步减少失血，Hb 和 Hct 下降，抑制术后纤溶，且不增加并发症风险。故本研究观察组患者均在术前 2 h 口服 TXA 并每间隔 6 h 口服一次，直至血药浓度可维持至术后 24 h。Kayupov等[20]研究发现，术前 2 h 口服约 2 g TXA 和静脉应用 1 g TXA 是等效的，均能降低髋关节置换围术期的失血量。故本研究中采用每次口服 TXA 的剂量为2 g，静脉滴注的剂量为 1 g。Fillingham 等[21]进行的随机对照研究表明，以口服和静脉的不同方式分别予以行 TKA 的患者 TXA，两组患者在总出血量、引流量、住院时间及并发症等方面无明显差异且口服可以明显减少医疗费用；Yuan 等[22]研究表明，口服、静脉及局部三种 TXA 给药方式均能显著降低了 TKA 术后 Hb 丢失，输血次数和输血费用，而口服 TXA 较其它两种 TXA 给药方式相比成本最低；在安全性方面，一项 Meta 分析显示，无论何种给药方式，TXA 的使用均不会增加静脉血栓栓塞的发生风险[23]。本研究结果显示，口服及静脉使用 TXA 两组术后 1 天和术后 3 天的 Hb 及 Hct 比较差异无统计学意义 (P＞0.05 )；Hb 降低值及 Hct 降低值比较差异无统计学意义 (P＞0.05 )；两组引流量、总失血量、术中失血量、隐性失血量、输血率、静脉血栓发生率比较差异无统计学意义 (P＞0.05 )；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义 (P＞0.05 )。结果提示，在 TKA 围术期多次口服 TXA 与多次静脉使用 TXA 在减少围术期出血量、输血风险及静脉血栓的发生率等方面无明显差异。对 TKA 而言，口服TXA 与静脉使用 TXA 在血液保留及安全性方面效果相当，但口服 TXA 的优势主要体现在 TXA 口服制剂价格较注射制剂价格便宜得多，且给药方便，无相关的输液费用及人力成本，也符合快速康复外科的限制性输液策略。口服 TXA 的不良反应较少，主要包括食欲不振、恶心、呕吐、胃灼热、瘙痒、皮疹等，本研究中患者的不良反应经对症处理均能缓解。目前，国内对比口服和静脉多次使用 TXA 对TKA 围术期出血量、输血风险及静脉血栓的发生率等方面的影响的研究较少，本研究中 TXA 的使用根据 TXA 的药代动力学特点，采取了每 6 h 给药 1 次使血药浓度能维持术后纤溶亢进的 24 h 的方法，并考虑了口服及静脉使用 TXA 吸收率的差异采用了不同剂量，可能得到更客观的结论。

综上所述，在 TKA 围术期多次口服 TXA 与多次静脉使用 TKA 在减少围术期出血量、输血风险及静脉血栓的发生率等方面效果相当，但更具有低成本优势。本研究未对患者使用 TXA 后的凝血指标进行动态观察，未统计患者具体住院时间及住院费用，本研究样本量较小，随访时间较短，研究对象仅限于初次单侧 TKA，对于静脉及口服 TXA 的有效性及安全性还需要多中心、大样本的前瞻性随机对照研究进行验证。