二甲双胍联合血栓通治疗对糖尿病肾病患者肾功能及血液流变学的影响

应喜慧，刘 伟，李 娟

糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是严重的糖尿病并发症，以肾小球硬化症为主。糖尿病患者由于长时间的糖代谢异常，产生微血管病变，致使肾小球毛细血管基底膜明显增厚，导致结节性或弥漫性肾小球硬化[1-2]。DN发病机制目前尚未达成共识，主流观点认为人体在长时间高血糖状态下使得细胞因子水平、血流动力学等出现变化，导致DN的发生[3-4]。二甲双胍是临床常用的糖尿病治疗药物，可有效改善胰岛素抵抗，增强外周组织对葡萄糖的吸收与利用，发挥降糖作用[5]。然而单纯应用二甲双胍不能改善DN患者血液流变状态，作用有限。血栓通具有活血化瘀、防止血栓形成的作用，可有效增加外周血管灌注量，提高肾脏血液微循环[6]。本研究采用二甲双胍联合血栓通治疗DN，分析联合用药对患者肾功能及血液流变学的影响。

1 对象与方法

1.1一般资料 选取本院2014年2月—2019年6月收治的100例DN，据治疗方法不同分为观察组52例和对照组48例。观察组中男31例，女21例；年龄43～78(61.75±7.93)岁；糖尿病病程2～18(8.89±3.56)年；DN病程1～5(2.89±0.91)年；Mogenson DN分期Ⅲ期33例，Ⅳ期19例。对照组中男28例，女20例；年龄41～79(61.97±7.95)岁；糖尿病病程2～19(8.95±3.10)年；DN病程1～5(2.83±0.85)年；Mogenson DN分期Ⅲ期31例，Ⅳ期17例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合糖尿病诊断标准[7]；②符合DN诊断标准[8]；③临床资料完整。排除标准：①合并心、肺功能不全；②合并严重肝功能损害或其他内分泌疾病；③合并恶性肿瘤；④合并急性代谢紊乱；⑤合并泌尿系统感染；⑥合并高血压危象和其他肾脏疾病；⑦近1个月内存在糖尿病酮症酸中毒。

1.3治疗方法 两组均予生活方式干预，控制蛋白质摄入量，低糖低脂饮食等；据血糖情况予胰岛素皮下注射，应用血管转换酶抑制剂等基础治疗。对照组在此基础上予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H20023370)0.5 g每日三餐后半小时口服。观察组在对照组基础上予复方血栓通胶囊(广州众生药业股份有限公司生产，国药准字Z20030017)1.5 g每日三餐后半小时口服。两组均持续治疗3个月后观察疗效。

1.4观察指标

1.4.1疗效标准[9]：①显效：患者临床症状与体征消失，血肌酐及尿蛋白排泄率降低≥50%；②有效：患者临床症状与体征改善，血肌酐及尿蛋白排泄率降低≥30%；③无效：患者临床症状与体征无变化，血肌酐及尿蛋白排泄率降低<30%。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.4.2血清学指标：治疗前后抽取两组空腹外周静脉血3 ml，常温下离心10 min分离血清，-20℃下保存待测。

1.4.2.1血糖及胰岛素功能指标：应用贝克曼dxc800全自动生化分析仪采用葡萄糖氧化酶法测定两组治疗前后空腹血糖(FPG)，采用阳离子交换微柱层析法测定糖化血红蛋白(HbA1c)采用酶联免疫吸附法测定空腹胰岛素(FINS)水平。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.4.2.2肾功能指标：两组治疗前后采用酶促耦联法测定尿素(BUN)水平，采用肌氨酸氧化酶法测定肌酐(Scr)水平，采用散射比浊法测定尿微量白蛋白排泄率(UAER)。

1.4.2.3炎性指标：两组治疗前后采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平。

1.4.3血液流变学指标：两组治疗前后应用LBY-N6Compact全自动血液流变仪检测全血低切黏度、全血高切黏度、血浆黏度和纤维蛋白原水平。

1.4.4不良反应：比较两组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 观察组治疗总有效率为94.23%高于对照组的81.25%(χ2=3.987，P=0.046)。见表1。

表1 不同方法治疗的糖尿病肾病两组疗效比较[例(%)]

2.2治疗前后血糖及胰岛素功能比较 两组治疗后FPG、HbA1c、HOMA-IR水平较治疗前降低，且观察组上述指标亦低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 不同方法治疗的糖尿病肾病两组治疗前后血糖及胰岛素功能比较

2.3治疗前后肾功能指标比较 两组治疗后BUN、Scr、UAER水平较治疗前降低，且观察组上述指标亦低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 不同方法治疗的糖尿病肾病两组治疗前后肾功能指标比较

2.4治疗前后血液流变学指标比较 两组治疗后全血低切黏度、全血高切黏度、纤维蛋白原、血浆黏度均较治疗前降低，且观察组上述指标亦低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 不同方法治疗的糖尿病肾病两组治疗前后血液流变学指标比较

2.5治疗前后炎性指标比较 两组治疗后IL-6、TNF-α、MCP-1水平较治疗前降低，且观察组上述指标亦低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 不同方法治疗的糖尿病肾病两组治疗前后炎性指标比较

2.6两组不良反应发生情况 治疗期间，两组均未发现严重不良反应，肝功能、血常规等均处于正常范围，未见皮肤黏膜与内脏器官出血现象。

3 讨论

随着现阶段社会经济的飞速发展，人们生活水平逐渐提高，生活方式发生了较大改变，各种类型的慢性疾病发生率也在逐年升高。糖尿病是典型的慢性代谢性疾病之一，是当前世界第三大非传染性慢性疾病[10]。DN是导致糖尿病患者病残甚至死亡的重要诱因，若发病初期能予积极有效的治疗有利于缓解患者病情进展，若病情发展到中晚期可致肾功能减退、肾衰竭的发生[11-12]。

目前临床上对于DN主要通过调整生活方式，有效控制患者血糖和血压，减轻胰岛素抵抗，进行肾脏替代治疗等一系列手段来缓解疾病的发展[13-14]。二甲双胍属于口服降糖药，其血糖控制机制在于：①延缓胃肠道对于葡萄糖的摄取；②提高机体对于胰岛素的敏感性，增加外周组织葡萄糖利用率；③抑制糖原异生[15-16]。研究发现二甲双胍不仅有降糖作用，还可有效减少糖基化终产物，减轻肾小球损害，降低炎性反应对患者肾脏的损伤，通过降低谷胱甘肽过氧化物酶和还原酶水平来抑制氧化应激反应，有效降低血压血脂水平，改善微循环[17]。近年来中药在糖尿病并发症中的防治作用逐渐受到学者们的重视。本研究采用的复方血栓通胶囊是一种中成药制剂，主要由丹参、黄芪、三七、玄参组成，其中丹参与三七活血化瘀；玄参滋阴养阴，清热凉血；黄芪行气活血[18]。现代药理学研究表明，丹参酚酸和三七总皂苷可抗动脉粥样硬化与血栓的形成，抑制血小板聚集，改善微循环；玄参中黄酮成分可保护患者血管内皮细胞，改善机体耐缺氧的能力；黄芪中的苷类和多糖类物质可促进纤维组织的吸收，修复肾脏基底膜损伤，清除氧自由基[19-20]。诸药配伍具有降低血液黏稠度，改善血液循环的作用[21]。

本研究中观察组治疗总有效率为94.23%高于对照组的81.25%，观察组治疗后FPG、HbA1c、HOMA-IR水平低于对照组，提示在二甲双胍治疗基础上加用血栓通干预，可有效调节DN患者血糖水平，改善胰岛功能，与李益明和张玲[22]研究结果相符。本研究结果还显示，观察组治疗后BUN、Scr、UAER水平低于对照组，提示二甲双胍联合血栓通对于DN患者肾脏功能的保护极其有效。赵大伟等[23]研究表明，血液黏度增加、血小板聚集性提高及机体红细胞变形能力减弱是糖尿病患者微血管病变发生的关键原因，DN患者血液普遍处于高凝状态，血小板黏附聚集活性增加，进一步导致血小板活化，引起微血管病变的发生，加重肾损伤。本研究观察组治疗后全血低切黏度、全血高切黏度、纤维蛋白原、血浆黏度低于对照组，提示二甲双胍联合血栓通治疗可显著降低DN患者血液黏度，减轻微血管内皮黏附，有效抑制血小板聚集和血栓形成，进而保护肾功能。

炎性因子和DN的发生发展具有密切关系[24]，IL-6可刺激肾小球系膜增殖及细胞外基质的产生，导致肾小球硬化症，引起DN发生发展；TNF-α由巨噬细胞、T细胞、单核细胞产生，高血糖状态下，血流动力学改变、代谢紊乱、糖基化终末产物的形成均可刺激肾脏释放TNF-α；MCP-1是单核细胞中最强的趋化因子，肾脏中主要由肾小管上皮细胞和系膜细胞产生，在DN患者中处于上调状态。本研究结果显示，观察组治疗后IL-6、TNF-α、MCP-1低于对照组，提示二甲双胍联合血栓通治疗有利于降低DN患者炎性因子水平，有效控制疾病发展。

综上，二甲双胍联合血栓通治疗DN效果显著，可有效控制DN患者血糖，改善肾功能及血液流变学指标，降低血液黏度及炎性因子，且安全性高。